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深圳先進(jìn)院等在冷凍電鏡技術(shù)領(lǐng)域取得新突破
2021年03月01日 12:05:06
來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 點(diǎn)擊量：5154
近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中心袁曙光課題組與德國(guó)馬普生物物理所合作，利用真實(shí)細(xì)胞膜冷凍電鏡技術(shù)，解析了血清素受體5-HT3離子通道的高分辨率三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，并通過(guò)生物計(jì)算系統(tǒng)闡述了其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子原理。
【化工儀器網(wǎng) 科技前沿】近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中心袁曙光課題組與德國(guó)馬普生物物理所合作，利用真實(shí)細(xì)胞膜冷凍電鏡技術(shù)，解析了血清素受體5-HT3離子通道的高分辨率三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，并通過(guò)生物計(jì)算系統(tǒng)闡述了其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子原理。相關(guān)工作以Asymmetric opening of the homopentameric 5-HT3A serotonin receptor in lipid bilayers為題發(fā)表在Nature Communications上。袁曙光研究員和Mikhail Kudryashev研究員為共同通訊作者，德國(guó)馬普生物物理所張盈怡博士和Patricia M. Dijkman 博士為共同一作。深圳先進(jìn)院鄒榮峰博士后和Horst Vogel教授也參與該工作。
該工作首次突破性地證明傳統(tǒng)的人造細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的冷凍結(jié)構(gòu)與真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下的結(jié)構(gòu)差異巨大(主鏈RMSD高達(dá)33埃)，顛覆傳統(tǒng)人們所認(rèn)為的在人造細(xì)胞膜或者沉淀劑的環(huán)境下所解析的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)與其生理狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)相同的觀點(diǎn)。此外，通過(guò)全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)激動(dòng)劑可以正常激活真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu)，而不能激活在人造細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu)。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步佐證了人造細(xì)胞膜或沉淀劑環(huán)境下所解析的膜蛋白三維結(jié)構(gòu)與真實(shí)生理狀態(tài)差異巨大，不一定具有生理活性。
血清素受體(或稱(chēng)5-羥色胺受體)是在中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的一組G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)和配體門(mén)控離子通道(LGIC)，位于動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞和其它類(lèi)型細(xì)胞的細(xì)胞膜，并介導(dǎo)血清素作為內(nèi)源性配體和廣泛范圍的藥物和致幻藥物的作用。血清素受體可分為七個(gè)亞科5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-HT7。其中5-HT3與抑郁癥、嘔吐、止疼等疾病密切相關(guān)，是新藥研發(fā)的重要靶點(diǎn)。
本工作首次在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下解析出5-HT3受體的三維精細(xì)冷凍電鏡結(jié)構(gòu)(PDB：6Y5A)。其主鏈的RMSD與人造細(xì)胞膜環(huán)境下解析的結(jié)構(gòu)差異高達(dá)33埃；離子通道半徑差異高達(dá)5埃。通過(guò)生理狀態(tài)環(huán)境下的全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，在人造細(xì)胞膜環(huán)境下解析的結(jié)構(gòu)與激動(dòng)劑結(jié)合后，不能激活5-HT3受體形成連續(xù)水分子通路，不能激活5-HT3受體行使生理功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。而本團(tuán)隊(duì)在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下所解析的結(jié)構(gòu)在相同條件下可以正常激活5-HT3離子通道并行使正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
目前，眾多膜蛋白靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)均在人造細(xì)胞膜和沉淀劑的環(huán)境下所解析。本工作突破性地在真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下解析出重要膜蛋白靶標(biāo)的三維結(jié)構(gòu)，為基于結(jié)構(gòu)的藥物研發(fā)提供了可靠的理論基礎(chǔ)，大大減少了新藥研發(fā)的試錯(cuò)成本。
真實(shí)細(xì)胞膜環(huán)境下的結(jié)構(gòu)與人造細(xì)胞膜環(huán)境下5-HT3受體結(jié)構(gòu)與功能的差異
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