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　　【化工儀器網(wǎng) 項(xiàng)目成果】中間神經(jīng)元是大腦皮層中除興奮性神經(jīng)元之外的另一類重要的神經(jīng)元，通過釋放GABA調(diào)節(jié)興奮性神經(jīng)元的活動(dòng)。中間神經(jīng)元異常會(huì)打破神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的興奮-克制平衡，導(dǎo)致癲癇、自閉癥、精神分裂等神經(jīng)精神疾病。大腦中的中間神經(jīng)元在形態(tài)、基因表達(dá)、環(huán)路連接以及神經(jīng)電生理活動(dòng)模式等方面表現(xiàn)出豐富的多樣性，而中間神經(jīng)元的多樣性是大腦能夠?qū)崿F(xiàn)復(fù)雜而精細(xì)功能的基礎(chǔ)。當(dāng)前，關(guān)于人大腦中間神經(jīng)元的多樣性如何發(fā)育及其基因調(diào)控機(jī)制的研究較為有限。因此，中間神經(jīng)元的起源及其多樣性的發(fā)育機(jī)制研究是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的核心科學(xué)問題之一。
 

　　12月10日，中國科學(xué)院生物物理研究所研究員王曉群、北京師范大學(xué)教授吳倩，聯(lián)合英國倫敦國王學(xué)院教授Oscar Marin，在Science上發(fā)表了題為Mouse and human share conserved transcriptional programs for interneuron development的研究論文，系統(tǒng)剖析了人腦中間神經(jīng)元的起源、譜系發(fā)育及其多樣性的分化調(diào)控機(jī)制，并通過與小鼠中間神經(jīng)元的發(fā)育機(jī)制比較研究揭示了中間神經(jīng)元發(fā)育過程的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制在進(jìn)化上的保守性與特異性。
 

　　大量研究證實(shí)，中間神經(jīng)元起源于位于腹側(cè)端腦的神經(jīng)節(jié)隆起(GE，ganglionic eminence)。神經(jīng)節(jié)隆起根據(jù)解剖位置的不同，可分為內(nèi)側(cè)(MGE)、外側(cè)(LGE)和尾側(cè)神經(jīng)節(jié)隆起(CGE)。本研究中，科研人員收集了人類妊娠期9-18孕周的神經(jīng)節(jié)隆起樣品，探究了人腦中神經(jīng)節(jié)隆起產(chǎn)生的神經(jīng)元的多樣性，闡釋了不同神經(jīng)元譜系的發(fā)育軌跡及其多樣性形成的分子調(diào)控機(jī)制。該研究首先基于細(xì)胞類型特征基因的表達(dá)情況，區(qū)分出神經(jīng)節(jié)隆起中的神經(jīng)祖細(xì)胞及分裂后的神經(jīng)元，而后者基于基因表達(dá)差異又可進(jìn)一步區(qū)分為MGE、LGE及CGE細(xì)胞?；诖?，本研究確定了區(qū)分神經(jīng)節(jié)隆起中神經(jīng)祖細(xì)胞及分裂后神經(jīng)元，以及區(qū)分MGE、LGE及CGE細(xì)胞的特征性基因表達(dá)。
 

　　與皮層中的神經(jīng)祖細(xì)胞類似，腹側(cè)端腦GE中的神經(jīng)祖細(xì)胞包括放射狀膠質(zhì)細(xì)胞(RGCs)及中間神經(jīng)元祖細(xì)胞(IPCs)。研究綜合轉(zhuǎn)錄組分析及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證揭示了人腦GE中RGC和IPC細(xì)胞的多樣性及空間分布特征，并進(jìn)一步探索了GE中的神經(jīng)祖細(xì)胞區(qū)域化特征及其多樣性形成的分子機(jī)制。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，RGC主要集中于VZ區(qū)域，而豐富的IPC細(xì)胞則分布于擴(kuò)大的SVZ區(qū)域，說明人腦神經(jīng)節(jié)隆起SVZ區(qū)域的擴(kuò)大是由于IPCs而非RGCs數(shù)量的大量增加而導(dǎo)致，這與皮層擴(kuò)大的機(jī)制不同。
 

　　嚙齒類研究顯示，MGE、LGE和CGE分別產(chǎn)生分布于不同腦區(qū)的不同種類的神經(jīng)元。然而，關(guān)于人腦中神經(jīng)節(jié)隆起產(chǎn)生的神經(jīng)元類型的多樣性，以及不同神經(jīng)元類型的發(fā)育譜系及其調(diào)控機(jī)制，尚不清楚。為了回答這一問題，科研人員解析了MGE及LGE細(xì)胞的多樣性、發(fā)育潛能、不同神經(jīng)元譜系的發(fā)育軌跡及其分子調(diào)控機(jī)制。研究聯(lián)合分析分裂后的MGE及LGE細(xì)胞與各自的神經(jīng)祖細(xì)胞，繪制出人腦中MGE及LGE起源的不同神經(jīng)元譜系的發(fā)育軌跡。研究表明，人腦中的MGE細(xì)胞主要分化為皮層及海馬中的中間神經(jīng)元及皮層下腦區(qū)的GABA能及膽堿能神經(jīng)元，以及小一群特異性表達(dá)CRABP1及NKX2-1的神經(jīng)元；而與嚙齒類類似，LGE則向嗅球中間神經(jīng)元及紋狀體投射神經(jīng)元方向分化，而后者又可進(jìn)一步細(xì)分為2種D1和1種D2多棘投射神經(jīng)元，分別參與紋狀體直接通路及間接通路。
 

　　種類多樣性是中間神經(jīng)元顯著的特征之一。而關(guān)于人腦中間神經(jīng)元多樣性產(chǎn)生的時(shí)間和空間信息尚不清晰。目前，關(guān)于中間神經(jīng)元的多樣性在發(fā)育初期處于前體細(xì)胞狀態(tài)時(shí)已確定，還是遷移并進(jìn)入終端的腦區(qū)位置后受微環(huán)境的影響才逐漸建立，尚不明確。本研究中，科研人員整合分析了胚胎期的MGE細(xì)胞與成體皮層中的LHX6+成熟中間神經(jīng)元的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，闡明了MGE中間神經(jīng)元的多樣性在其在神經(jīng)節(jié)隆起產(chǎn)生的初期仍處于前體細(xì)胞狀態(tài)時(shí)便已確定。中間神經(jīng)元在腹側(cè)端腦的神經(jīng)節(jié)隆起產(chǎn)生之后，需要進(jìn)入不同的遷移路徑，進(jìn)而進(jìn)入目標(biāo)腦區(qū)并參與其環(huán)路建立。而中間神經(jīng)元多樣性的提前確定，對(duì)于指導(dǎo)中間神經(jīng)元準(zhǔn)確地進(jìn)入遷移路徑從而參與環(huán)路建立是頗為重要。
 

　　2018年，Mi等(Science，2018)和Mayer等(Nature，2018)，探究了小鼠胚胎發(fā)育期中間神經(jīng)元多樣性的形成機(jī)制。本研究解析的調(diào)控人腦中間神經(jīng)元發(fā)育的基因調(diào)控機(jī)制與Mi和Mayer等報(bào)道的小鼠中間神經(jīng)元的調(diào)控機(jī)制呈現(xiàn)出高度的相似性。盡管中間神經(jīng)元的發(fā)育調(diào)控機(jī)制在進(jìn)化上呈現(xiàn)出高度的保守性，但研究證實(shí)，與嚙齒類比較，人腦中的中間神經(jīng)元在數(shù)量及類別上均呈現(xiàn)出更大的豐富性，而人腦中間神經(jīng)元豐富的多樣性推動(dòng)了腦功能的復(fù)雜化及較高認(rèn)知情感的形成。那么，在胚胎發(fā)育期，是否可以在神經(jīng)節(jié)隆起中找到在人腦中特異性存在的中間神經(jīng)元前體細(xì)胞類型？為了回答這一問題，本研究將人及小鼠的神經(jīng)節(jié)隆起中的中間神經(jīng)元前體細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)進(jìn)行整合比較并展開生物學(xué)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了MGE起源的CRABP1+NKX2-1+，以及CGE起源的SCGN+CALB2+兩種在人腦中特異性存在的中間神經(jīng)元前體細(xì)胞類型。此外，這兩種神經(jīng)元在發(fā)育過程中存在，并在成年人的大腦皮層中檢測到這些神經(jīng)元。
 

　　該研究闡釋了人腦中間神經(jīng)元的發(fā)育規(guī)律及其多樣性形成的分子調(diào)控機(jī)制，論述了人腦中間神經(jīng)元的多樣性是提前確定的以及中間神經(jīng)元發(fā)育調(diào)控機(jī)制在進(jìn)化上的保守性。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了人腦中特異性存在的中間神經(jīng)元前體細(xì)胞類型，揭示了人腦中間神經(jīng)元相較于其他物種的豐富性及多樣性，這或是人類在進(jìn)化中能夠脫穎而出并擁有豐富的情感和自我認(rèn)知的基礎(chǔ)，并為探索自閉癥及精神分裂癥等中間神經(jīng)元異常疾病的病理機(jī)制及新的治療方法奠定了重要基礎(chǔ)。
 

　　研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金等的支持。
 

　　論文鏈接
 

人腦神經(jīng)節(jié)隆起產(chǎn)生的神經(jīng)元多樣性及不同神經(jīng)元的發(fā)育軌跡