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華裔研究組Nature，Cancer Cell獲癌癥重要突破
閱讀：323 發(fā)布時(shí)間：2011-4-9生物通報(bào)道：來自Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的副教授Wenyi Wei博士主要從事癌癥基因調(diào)控相關(guān)研究，近期其研究組接連在Nature，Cancer Cell等的期刊上發(fā)表研究成果，值得關(guān)注。
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在發(fā)表在Nature雜志上的文章中，研究人員針對一種稱為FBW7的基因在T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）細(xì)胞中的效應(yīng)進(jìn)行了研究，證實(shí)了FBW7與腫瘤藥物耐受之間的。
研究人員發(fā)現(xiàn)這種FBW7基因發(fā)生變異可能是癌癥腫瘤具有抗藥性的原因，這一研究發(fā)現(xiàn)有助于腫瘤學(xué)家預(yù)測化療患者將對紫杉醇及類似活性藥物產(chǎn)生的藥物反應(yīng)，并為癌癥治療指明了新的研究靶點(diǎn)。
過去的研究證實(shí)FBW7缺陷與多種癌癥包括乳腺癌和結(jié)腸癌相關(guān)。而的研究發(fā)現(xiàn)FBW7缺陷的T-ALL細(xì)胞中Jun、Myc 及 notch 1蛋白呈高水平表達(dá)。正常情況下這些蛋白高表達(dá)通常會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，而FBW7缺陷的T-ALL細(xì)胞卻未表現(xiàn)出這一效應(yīng)。研究人員在進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)在缺失FBW7蛋白的情況下，細(xì)胞無法降解MCL1，從而使得細(xì)胞逃逸了凋亡。研究人員還證實(shí)了FBW7與腫瘤藥物耐受之間的，他們嘗試用一種實(shí)驗(yàn)性藥物處理FBW7缺陷的T-ALL細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對藥物不敏感，而當(dāng)他們利用索拉菲尼降低細(xì)胞中的MCL1水平后，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞對實(shí)驗(yàn)性藥物恢復(fù)了敏感性。
另外Wenyi Wei研究組在之前發(fā)表在Cancer Cell雜志上的文章中，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控著致癌基因MDM2的基因，MDM2又調(diào)控著腫瘤抑制蛋白p53。這一關(guān)于上游基因的新發(fā)現(xiàn)涉及了p53細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)路徑，該發(fā)現(xiàn)可能指出了幫助殺死腫瘤的新的藥物靶標(biāo)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)還指出了可能的癌癥風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)記，有朝一日它們可能有助于患者采取針對癌癥的預(yù)防措施。
p53防止身體出現(xiàn)腫瘤，在50%的癌癥中它出了問題。p53被稱為基因組的衛(wèi)士，它是一個(gè)由各種蛋白質(zhì)組成的完善的防御系統(tǒng)的一部分。它通過暫停正常的細(xì)胞分裂周期而讓細(xì)胞有時(shí)間修復(fù)日常環(huán)境攻擊造成的DNA損傷，從而防止癌癥出現(xiàn)。如果這種損傷太嚴(yán)重而無法修復(fù)，p53就會(huì)觸發(fā)細(xì)胞死亡。
研究人員發(fā)現(xiàn)MDM2并非簡單地逐漸消失，而是通過一對酶的聯(lián)合作用而積極地降解。其中一個(gè)酶稱為酪蛋白激酶I（CKI），當(dāng)細(xì)胞探測到DNA損傷的時(shí)候它會(huì)被激活，盡管這種激活的細(xì)節(jié)尚不很清楚。它的工作是讓MDM2磷酸化，這會(huì)引發(fā)MDM2被另一種酶beta-TRCP1破壞。beta-TRCP1通過用一種稱為遍在蛋白的小蛋白質(zhì)標(biāo)記MDM2從而起作用，26S蛋白酶體然后就像垃圾收集者一樣清掃掉了MDM2，釋放出了p53的DNA修復(fù)工作。