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喜賀清華研究為治愈阿茲海默癥提供理論依據(jù)
閱讀：2040 發(fā)布時間：2013-3-28清華大學生命科學學院施一公教授帶領其研究組在《自然》雜志以研究長文（Research Article）的形式發(fā)表了題為《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的結構》（Structure of a presenilin family intramembrane aspartate protease）的研究論文，報道了人的早老素蛋白（presenilin） 在古細菌Methanoculleus marisnigri JR1中同源蛋白PSH的晶體結構。
阿茲海默癥（Alzheimer disease，AD），又稱老年癡呆癥，是一種致死性神經(jīng)退行性疾病。該病多發(fā)于65歲以上的老人，然而也有少見的早發(fā)性阿茲海默癥（Early-onset AD）病患會提早發(fā)病。隨著人口的老齡化，AD的發(fā)病率逐年上升，在2006年，*約有兩千六百萬AD病患，到2050年時預估每85人就有一人罹患該病。阿茲海默癥患者臨床表現(xiàn)為逐漸嚴重的認知障礙，對患者及家庭都會造成嚴重的影響。在發(fā)達國家中，阿茲海默癥是社會中花費zui高的疾病之一，而對于該病，現(xiàn)在仍沒有較好的治療方法。目前研究認為，阿茲海默癥是由于γ-secretase活性中心蛋白早老素（presenilin）發(fā)生突變，從而導致其對底物淀粉樣前體蛋白（APP）的酶切位點發(fā)生改變，形成更容易在大腦中沉積的β淀粉樣蛋白（Aβ）導致的。因此， 對γ-secretase活性中心蛋白早老素的晶體學研究，能夠幫助人們更清楚地了解阿茲海默癥的發(fā)病機理，進而為治愈阿茲海默癥提供理論依據(jù)。
施一公教授領導的研究組一直以來將γ-secretase及其同源蛋白的結構與功能作為主要研究方向。經(jīng)過多年努力，他們今年獲得了早老素在古細菌中同源蛋白PSH的結構。PSH與人源早老素蛋白有著高達50%的序列相似性，進化上高度保守。PSH蛋白三維晶體結構呈現(xiàn)出全新的“presenilin fold”折疊方式。該蛋白由9個跨膜螺旋組成，穿膜螺旋1-6形成N端結構域（NTD），7-9形成C端結構域（CTD）；兩個催化殘基天冬氨酸（D162和D220）分別位于穿膜螺旋6和7上，并且包埋在膜內。通過結構分析，并且結合之前相關的生化研究結果，研究組提出了底物以及水分子進入PSH的通道模型。之后，研究組又基于序列的高度保守性，利用計算機同源建模，搭建了人源早老素蛋白的三維結構。根據(jù)該模型，進一步對引發(fā)阿茲海默癥相關早老素突變殘基進行了生化研究。
這一研究是施一公教授繼2006年和2007年在《自然－結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）和《科學》（Science）分別發(fā)表Rhomboid和Site-2 protease兩個家族的膜整合蛋白酶的晶體結構之后，對zui后一個家族，天冬氨酸膜整合蛋白酶的重要結構生物學研究成果，推近了人們對阿茲海默癥致病機理的認識和理解，也為之后基于晶體結構的藥物設計和篩選打下了良好的基礎。生命科學學院王佳偉博士參與合作，生命科學學院的博士研究生李曉淳和黨尚宇為文章的共同*作者。
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