PROTACs 的發(fā)展之初，由于缺乏E3泛素連接酶的小分子配體，PROTAC是基于肽段基序作為E3泛素連接酶的配體，雖然這類分子為PROTAC提供了概念證明，但是這些肽段缺乏通透性。利用小分子作為E3泛素連接酶招募配體使得PROTAC技術(shù)得到發(fā)展。由于PROTAC在引發(fā)靶蛋白泛素化之后，即可從復(fù)合物中解離，繼續(xù)進(jìn)入下一降解循環(huán)，因此，PROTAC可在低的劑量下發(fā)揮作用。PROTAC介導(dǎo)的降解是反復(fù)迭代的模式，因此在靶蛋白突變或過(guò)表達(dá)情況下，PROTAC會(huì)表現(xiàn)出較好的耐受性。

蛋白水解靶向嵌合分子(protein proteolysis-targeting chimeras,PROTAC)是一種利用泛素-蛋白酶體降解蛋白的化合物。其由E3泛素連接酶配體和蛋白質(zhì)配體，通過(guò)連接基組合而成。E3泛素連接酶給目標(biāo)靶蛋白加上泛素化蛋白標(biāo)簽，可以泛素化水解，利用泛素-蛋白酶體途徑特異性地降解靶蛋白。蛋白質(zhì)降解可以通過(guò)靶蛋白表面上結(jié)合位點(diǎn)介導(dǎo)，而不是局限于單個(gè)可識(shí)別的活性位點(diǎn)。

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酰胺鍵連接的PROTAC Linker

碳原子連接的PROTAC Linker

雜原子（如O、N等）連接的PROTAC Linker

肽類PROTAC 技術(shù)小分子

納摩爾細(xì)胞活性的 PROTAC 小分子

瑞禧WFF.2022.7