QQ交談
您所在位置：請輸入產(chǎn)品關(guān)鍵字：
郵編：200431
聯(lián)系人：王小姐
電話：021-56640936
傳真：021-33250231
手機：13122441390 15900755943
留言：發(fā)送留言
個性化：www.shifengsj.com
網(wǎng)址：www.shfeng-edu.com
商鋪：http://apwanrong.com/st236594/
研究揭示蛋白激酶PDK1調(diào)控Tfh細胞分化的機制
點擊次數(shù)：1051 發(fā)布時間：2021-3-17
國農(nóng)業(yè)大學生物學院于舒洋研究組題為該論文以PI3K下游蛋白激酶PDK1（serine/threonine kinase 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1）條件敲除小鼠為主，結(jié)合多種基因工程小鼠模型的免疫應答分析，闡明了PDK1在TFH細胞分化過程中的功能和相關(guān)的分子機制，進一步完善了PI3K通路在Tfh細胞分化中的調(diào)控作用。
濾泡輔助性T細胞（T follicular helper cell； Tfh）是一種特殊的CD4+ T細胞亞群，它們能夠促進和維持生發(fā)中心（germinal center），并能夠促使高親和力的類別轉(zhuǎn)換抗體、長壽命漿細胞和記憶B細胞的形成。因此，Tfh細胞對于長期的體液免疫的成功產(chǎn)生以及對疫苗接種或感染的記憶反應至關(guān)重要。盡管已知PI3K介導的信號通路在Tfh細胞的分化過程中發(fā)揮著重要作用，但是其精細調(diào)控機制還有待進一步完善。
研究發(fā)現(xiàn)，無論是急性病毒感染或是蛋白免疫條件下，在T細胞中條件敲除PDK1都會導致小鼠Tfh細胞顯著減少并且生發(fā)中心反應減弱。進一步通過構(gòu)建骨髓嵌合體小鼠模型揭示了PDK1對于Tfh細胞的調(diào)控是細胞內(nèi)源性的影響。利用細胞過繼模型和定時定點的誘導刪除方法，研究人員發(fā)現(xiàn)PDK1不僅對于早期Tfh細胞的增殖和分化至關(guān)重要，也對晚期Tfh細胞的維持*。機制方面，研究人員發(fā)現(xiàn)PDK1調(diào)控Tfh細胞分化依賴于上游的ICOS信號。RNA-seq進一步揭示了PDK1缺失后影響Tfh細胞轉(zhuǎn)錄譜，一系列與Tfh細胞分化相關(guān)的基因均受到明顯影響。PDK1缺失后，mTORC1以及下游Hif1α和p-STAT3S727表達下降；同時，PDK1缺失也會導致p-AKTS473以及下游GSK3β活性的下降。這些因素共同導致轉(zhuǎn)錄因子TCF1表達量下調(diào)，從而進一步削弱Tfh細胞分化。進一步實驗證實過表達TCF1以及STAT3-CA（持續(xù)激活型）均能夠矯正Tfh細胞分化的缺陷。綜上研究，揭示了PDK1通過直接和間接調(diào)控依賴于mTORC1和mTORC2活性的多個T細胞激活擴展和Tfh細胞的相關(guān)基因的表達和磷酸化水平，其中對TCF1表達水平的調(diào)節(jié)是影響Tfh細胞分化的一個主要調(diào)控機制