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揭示在有絲分裂期間阻止酶cGAS激活的兩種新機(jī)制
點(diǎn)擊次數(shù)：1056 發(fā)布時(shí)間：2021-4-23
這些研究人員在研究小鼠和人類的遺傳數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，這個(gè)稱為SVEP1的基因能制造一種促進(jìn)動(dòng)脈中斑塊形成的蛋白。相比于具有SVEP1的兩個(gè)拷貝的小鼠，在缺少SVEP1的一個(gè)拷貝的小鼠中，動(dòng)脈中的斑塊要少一些。他們還選擇性地減少了小鼠動(dòng)脈壁中的這種蛋白，這進(jìn)一步降低了動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。
在評(píng)估人類遺傳數(shù)據(jù)時(shí)，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，影響體內(nèi)這種蛋白水平的基因變異與動(dòng)脈中斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在遺傳上高水平的這種蛋白意味著更高的斑塊形成風(fēng)險(xiǎn)，反之亦然。同樣，他們發(fā)現(xiàn)這種蛋白水平越高，患糖尿病和高血壓的風(fēng)險(xiǎn)就越高。
論文通訊作者、華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的心臟病學(xué)家Nathan O. Stitziel博士說(shuō)，“心血管疾病仍然是常見的死亡原因。心血管疾病治療的一個(gè)主要目標(biāo)適當(dāng)?shù)丶性诮档湍懝檀妓缴?。但一定有一些心血管疾病的原因與血液中的膽固醇或脂質(zhì)無(wú)關(guān)。我們可以將膽固醇降低到很低的水平，但有些人仍有未來(lái)冠狀動(dòng)脈疾病事件的殘余風(fēng)險(xiǎn)。我們正試圖了解還有什么其他的情況，以便我們也可對(duì)此加以改進(jìn)。”
一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)稱為SVEP1的基因，它能制造一種獨(dú)立于膽固醇的影響冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)的蛋白。在動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生過(guò)程中，SVEP1誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖。圖片中所示的是來(lái)自小鼠主動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的染色切片，主動(dòng)脈是體內(nèi)最大的動(dòng)脈。血管平滑肌細(xì)胞用紅色顯示；增殖中的細(xì)胞用青色顯示；任何細(xì)胞的細(xì)胞核用藍(lán)色顯示。
這并不是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)與心血管疾病有關(guān)的非脂質(zhì)基因。不過(guò)，這些研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)令人興奮的方面是，它更適合于在未來(lái)開發(fā)新的療法。
這些研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這種蛋白是一種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)分子，由位于血管壁上的血管平滑肌細(xì)胞制造。他們證實(shí)這種蛋白能促使動(dòng)脈壁上的斑塊發(fā)生炎癥，并使斑塊變得不穩(wěn)定。不穩(wěn)定的斑塊特別危險(xiǎn)，因?yàn)樗赡軙?huì)破裂松動(dòng)，引發(fā)血栓的形成，從而導(dǎo)致心臟病發(fā)作或中風(fēng)。
論文共同第一作者、Stitziel實(shí)驗(yàn)室研究員In-Hyuk Jung博士說(shuō)，“在動(dòng)物模型中，我們發(fā)現(xiàn)這種蛋白誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化并促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊的形成。我們還看到，它增加了斑塊中炎癥免疫細(xì)胞的數(shù)量，減少了膠原蛋白，而膠原蛋白在斑塊中具有穩(wěn)定功能。”
根據(jù)Stitziel的說(shuō)法，之前發(fā)現(xiàn)的其他獨(dú)立于膽固醇的提高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因似乎在體內(nèi)具有廣泛的作用，因此如果為了預(yù)防心血管疾病而被阻斷，更可能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的不良副作用。這些研究人員表示，雖然SVEP1是胚胎早期發(fā)育所需的，但消除成年小鼠體內(nèi)的這種蛋白似乎并無(wú)害處。
論文共同第一作者、Stitziel實(shí)驗(yàn)室博士生Jared S. Elenbaas說(shuō)，“人類遺傳數(shù)據(jù)顯示，這種蛋白在普通人群中自然存在的范圍很廣，這表明我們可能能夠以一種安全的方式改變它的水平，并可能減少冠狀動(dòng)脈疾病。”
Stitziel團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行的研究工作集中在尋找阻斷這種蛋白或降低它的水平的方法，努力找到潛在治療冠心病、高血壓和糖尿病的新型化合物或方法