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二甲雙胍依賴性的機(jī)體抗腫瘤免疫力機(jī)制研究
點(diǎn)擊次數(shù)：1122 發(fā)布時(shí)間：2021-12-14
二甲雙胍是一種治療2型糖尿病的一線藥物，其在治療多種疾病上發(fā)揮著有效的作用，比如心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、癌癥和衰老等，然而二甲雙胍依賴性的抗腫瘤免疫的基本機(jī)制目前研究人員尚不清楚?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在對(duì)抗人類癌癥威脅上進(jìn)展緩慢，由于癌癥的多種變化和組合影響著全球數(shù)百萬(wàn)人口的健康，一種全面而又靶向性的療法或許就是一種理想化的治療性手段；最近有研究認(rèn)為，諸如能用來(lái)治療2型糖尿病的二甲雙胍等特定藥物或許具有抗癌效應(yīng)；而利用二甲雙胍似乎還能增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫力，然而，目前科學(xué)家們并不清楚其背后的潛在免疫學(xué)機(jī)制。
揭示二甲雙胍依賴性的機(jī)體抗腫瘤免疫力機(jī)制。
來(lái)自日本岡山大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究旨在解決上述問(wèn)題，他們對(duì)一類名為CD8+ 浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞（CD8TIL）進(jìn)行研究，其是一類特殊的免疫細(xì)胞亞群，能特異性地攻擊腫瘤細(xì)胞，而且會(huì)針對(duì)二甲雙胍產(chǎn)生反應(yīng)并改變細(xì)胞行為。
研究者Udono教授說(shuō)道，此前研究中我們或許錯(cuò)過(guò)了了解瓦博格效應(yīng)的相關(guān)問(wèn)題，這種效應(yīng)能促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)，因此，將癌癥中的瓦博格效應(yīng)恢復(fù)到正常的代謝狀態(tài)下或許就會(huì)成為科學(xué)家們一直在思考的一個(gè)話題，讓研究人員驚訝的是，我們或許得到了一個(gè)暗示，即二甲雙胍或許有助于癌癥免疫力的發(fā)揮，于是他們就開始了下一步的研究工作。
文章中，研究人員對(duì)癌細(xì)胞系和攜帶會(huì)導(dǎo)致二甲雙胍依賴性的抗腫瘤免疫力的可能性生物分子的基因敲除小鼠模型進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，為了得出他們的研究結(jié)果，研究人員探究了CD8TIL在暴露于二甲雙胍下的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制，并分析了不同生物標(biāo)志物的水平變化，考慮到CD8TIL會(huì)產(chǎn)生名為干擾素的蛋白質(zhì)來(lái)攻擊癌細(xì)胞，于是研究人員還評(píng)估了其相應(yīng)的水平。
研究人員發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致CD8TIL中線粒體的活性氧產(chǎn)生（mtROS），同時(shí)還會(huì)增加細(xì)胞的糖酵解水平；此外，他們還發(fā)現(xiàn)，mtROS會(huì)激活CD8TIL細(xì)胞的生長(zhǎng)通路，從而促進(jìn)這些免疫細(xì)胞的增殖；值得注意的是，這一過(guò)程或許會(huì)通過(guò)參與抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子Nrf來(lái)完成；此外，研究者還排除了二甲雙胍會(huì)通過(guò)細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)機(jī)體的抗腫瘤效應(yīng)，同時(shí)他們還確定，二甲雙胍會(huì)促進(jìn)CD8TIL強(qiáng)烈分泌干擾素γ來(lái)改變腫瘤微環(huán)境從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。
當(dāng)談到這一研究發(fā)現(xiàn)時(shí)，研究者Udono表示，相比其它事情而言，本文研究中我們提供了如何保護(hù)自身免于癌癥的信息；我們希望這一研究或能幫助我們減少癌癥的發(fā)病率并改善療法，還能幫助有效延長(zhǎng)機(jī)體的壽命；此外，相關(guān)研究結(jié)果強(qiáng)烈地表明，未來(lái)科學(xué)家們有可能會(huì)利用二甲雙胍來(lái)作為一種藥物從而增強(qiáng)癌癥患者機(jī)體的抗腫瘤免疫力。
綜上，本文研究結(jié)果表明，二甲雙胍或會(huì)刺激mtROS的產(chǎn)生，從而誘發(fā)CD8TILs 中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1水平的升高和Nrf2的激活，Nrf2能激活mTORC1的表達(dá)，而mTORC1則能以一種p-p62(S351)依賴性的方式來(lái)激活Nrf2的表達(dá)，從而就能產(chǎn)生一種確保CD8TILs增殖的反饋回路。當(dāng)與抗PD-1抗體聯(lián)合使用后，研究者發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能刺激CD8TILs的強(qiáng)大增殖以及干擾素γ的分泌，從而就會(huì)導(dǎo)致一種干擾素γ依賴性的腫瘤微環(huán)境的重編程。