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PNAS：顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知的轉(zhuǎn)錄新發(fā)現(xiàn)
點(diǎn)擊次數(shù)：1611 發(fā)布時(shí)間：2012-11-1
被評(píng)為2012年生命科學(xué)領(lǐng)域*工作地點(diǎn)之一的美國(guó)格萊斯通研究院又出新成果。人們?cè)?jīng)認(rèn)為基因轉(zhuǎn)錄是連續(xù)的，而科學(xué)家的這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了這一傳統(tǒng)基礎(chǔ)理論，美國(guó)格萊斯通研究院的研究人員描繪了人類(lèi)基因組基因啟動(dòng)的主要方式和確切頻率，文章將于本周發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS的上。
格萊斯通研究院的Leor Weinberger博士及其研究團(tuán)隊(duì)在研究中發(fā)現(xiàn)，基因脈沖式的開(kāi)關(guān)行為（稱為burst）是合成蛋白質(zhì)的主要方式。這項(xiàng)研究能幫助人們更深入的了解這一zui基礎(chǔ)的細(xì)胞過(guò)程，也為科學(xué)家研究基因啟動(dòng)故障相關(guān)疾病提供了新線索。
每個(gè)細(xì)胞都得合成蛋白，而儲(chǔ)存蛋白合成指令的DNA和基因儲(chǔ)存在細(xì)胞核中。當(dāng)基因啟動(dòng)時(shí)，這些指令被轉(zhuǎn)錄為RNA，由RNA指導(dǎo)蛋白合成。從分解消化脂肪到抵御細(xì)菌/病毒等外來(lái)入侵者，蛋白在細(xì)胞中執(zhí)行著各種各樣的功能。蛋白合成的時(shí)機(jī)和頻率對(duì)于細(xì)胞健康非常關(guān)鍵。
“基因以一定的頻率啟動(dòng)蛋白合成這一基礎(chǔ)生物過(guò)程，”加州大學(xué)舊金山分校UCSF格萊斯通研究院的Weinberger博士說(shuō)。人們?cè)?jīng)一直認(rèn)為這一過(guò)程是連續(xù)的，基因一旦被啟動(dòng)就會(huì)保持開(kāi)啟狀態(tài)，以穩(wěn)定的速率產(chǎn)出大量蛋白產(chǎn)物。但近來(lái)有研究顯示，DNA生產(chǎn)RNA的過(guò)程是快速而間斷性的，就像脈沖或機(jī)關(guān)槍。格萊斯通研究院的研究者們決定分析這種burst機(jī)制在基因組中所占的比例。
研究人員將綠色熒光蛋白插入Jurkat T淋巴細(xì)胞的DNA中，這種白細(xì)胞是維持人體健康的免疫系統(tǒng)的一部分。當(dāng)這些基因片段被激活或“啟動(dòng)”時(shí)就會(huì)發(fā)出綠色熒光，使研究人員能夠確切觀察到整個(gè)人類(lèi)基因組中基因激活的情況。
“我們的研究支持了‘bursting’假說(shuō)，我們觀察到的基因轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)有點(diǎn)像閃光燈”文章*作者Roy Dar博士說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn)，基因bursting的頻率會(huì)逐漸增大直到達(dá)到特定閾值，此時(shí)蛋白水平已經(jīng)較高且不再需要更多的蛋白，蛋白合成過(guò)程會(huì)就此中止。這一研究成果是一個(gè)巨大的進(jìn)步，能幫助人們深入了解基因調(diào)控背后的基礎(chǔ)分子機(jī)制。”
“Weinberger博士及其同事為我們展示了一個(gè)掌管基因組所有基因行為的簡(jiǎn)單規(guī)則。近來(lái)在其他生物中也有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)，而這項(xiàng)研究是一個(gè)很有力的補(bǔ)充，”賓州大學(xué)生物工程助理教授，細(xì)胞內(nèi)單分子成像專(zhuān)家Arjun Raj博士評(píng)論道。
研究顯示基因組主要以這種burst方式合成蛋白，研究人員相信這一發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)榛騿?dòng)故障相關(guān)疾病的研究提供新線索。例如在某些癌癥中，基因啟動(dòng)的時(shí)機(jī)錯(cuò)誤zui終導(dǎo)致了腫瘤形成。
原文摘要：
Transcriptional burst frequency and burst size are equally modulated across the human genome
Gene expression occurs either as an episodic process, characterized by pulsatile bursts, or as a constitutive process, characterized by a Poisson-like accumulation of gene products. It is not clear which mode of gene expression （constitutive versus bursty） predominates across a genome or how transcriptional dynamics are influenced by genomic position and promoter sequence. Here, we use time-lapse fluorescence microscopy to analyze 8,000 individual human genomic loci and find that at virtually all loci, episodic bursting—as opposed to constitutive expression—is the predominant mode of expression. Quantitative analysis of the expression dynamics at these 8,000 loci indicates that both the frequency and size of the transcriptional bursts varies equally across the human genome, independent of promoter sequence. Strikingly, weaker expression loci modulate burst frequency to increase activity, whereas stronger expression loci modulate burst size to increase activity. Transcriptional activators such as trichostatin A （TSA） and tumor necrosis factor α （TNF） only modulate burst size and frequency along a constrained trend line governed by the promoter. In summary, transcriptional bursting dominates across the human genome, both burst frequency and burst size vary by chromosomal location, and transcriptional activators alter burst frequency and burst size, depending on the expression level of the locus.