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上海士鋒生物關于揭示Ras和Wnt信號通路作用
點擊次數(shù)：1004 發(fā)布時間：2013-5-9
家族性腸息肉病 （familial adenomatous polyposis, FAP）是一種常染色體顯性遺傳疾病。病理特點為在腸道尤其大腸上皮產生多個腺瘤樣息肉，并具有高度的惡變傾向。該疾病除了手術切除治療外，并沒有有效的防治措施。致病基因APC （adenomatous polyposis coli） 的突變在散發(fā)的結直腸腫瘤中也比較常見，所以是腸道的一個重要抑瘤因子。以往的研究已證明APC是Wnt信號通路的一個重要負調節(jié)因子。在FAP的發(fā)病機制上，傳統(tǒng)的觀點認為APC功能的缺失可導致beta-catenin的積聚，從而引起Wnt信號通路的激活, 細胞的增殖和腸道腺瘤樣息肉的產生。而從腸道腺瘤進展為腸癌則需要積累其它的突變，比如k-ras, p53等。但是近來的研究則提出了一個不同的觀點。該觀點認為APC功能的缺失雖然導致beta-catenin在細胞漿的積聚，但beta-catenin 并不能入核，從而不能進行轉錄活性。繼發(fā)的k-ras 激活突變可以促使beta-catenin入核和Wnt信號通路的激活，從而導致癌變。
本論文探索了利用果蠅的腸道來模擬本疾病的發(fā)生和發(fā)展的可能性，并研究了Ras 和Wnt信號通路在疾病的發(fā)生和發(fā)展中的關系和作用。主要發(fā)現(xiàn)包括：1，果蠅的Apc1 和Apc2 基因同時缺失后導致腸上皮的過度增殖， 近似地模擬了上皮腺瘤的產生。2，APC 缺失后同時表達激活形式的Ras （RasV12） 可以促進局部腫瘤的發(fā)生，導致細胞分化受阻，細胞極性的破壞，細胞也表現(xiàn)出向周圍組織浸潤的傾向，近似地模擬了腺瘤癌變的過程。3，APC 缺失后Wnt信號通路會被激活，這一過程不依賴Ras的活性，但Ras的激活可以促進beta-catenin的積累，從而在一定程度上加快了Wnt信號通路的激活。另外，結合基因表達譜的分析，本論文提示Ras 和Wnt 信號通路是通過平行作用和協(xié)同作用機制共同介導了APC 缺失后腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。本論文因此通過果蠅模型的研究支持了傳統(tǒng)認為的腫瘤發(fā)生和發(fā)展觀點，并在一定程度上解釋了不同學說提出的潛在原因。本研究也為進一步研究APC 缺失后腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的分子遺傳機制建立了一個有效的遺傳模型并提供了重要的研究基礎。