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士鋒生物人源TCTP可調(diào)控mTOR信號通路
點(diǎn)擊次數(shù)：701 發(fā)布時(shí)間：2013-10-22
TOR屬于PIKK超家族，zui先發(fā)現(xiàn)TOR是在酵母中。mTOR信號通路在酵母中的功能主要是感受酵母自身的營養(yǎng)狀況，從而控制細(xì)胞的生長，在適宜條件下mTOR通路就會被激活促進(jìn)酵母細(xì)胞的生長和出芽。
mTOR信號通路是調(diào)控細(xì)胞生長與增殖的一個(gè)關(guān)鍵通路，該通路將從營養(yǎng)分子、能量狀態(tài)以及生長因子傳來的信號整合在一起，調(diào)控大量的生命過程，包括自我吞噬、核糖體的生物組合和代謝等。該通路的失調(diào)與多種人類疾病相關(guān)，包括癌癥、糖尿病與心血管疾病。
小G蛋白Rheb（Ras homolog enriched in brain）是mTOR信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，雖然調(diào)控Rheb的GTP水解酶激活蛋白（GAP）很早被發(fā)現(xiàn)，但是其鳥嘌呤交換因子（GEF）一直沒有被鑒定出來。zui近有實(shí)驗(yàn)表明果蠅的TCTP（translationally controlled tumor protein） 對TOR信號傳導(dǎo)通路有調(diào)控作用，有可能是Rheb的GEF。小鼠和擬蘭芥中的遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)表明TCTP對于細(xì)胞生長也有重要的調(diào)節(jié)作用。但有一些實(shí)驗(yàn)室對TCTP在mTOR信號通路中的生物學(xué)功能持反對觀點(diǎn)。
生化與細(xì)胞所運(yùn)用體外GST-pulldown和鳥嘌呤交換等生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)以及對TCTP降低表達(dá)和過量表達(dá)等細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，證明了人源TCTP具有針對Rheb的弱GEF活性，能正向調(diào)控mTOR信號通路。同時(shí)運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物信息學(xué)方法提出了TCTP與Rheb相互作用的結(jié)構(gòu)模型，揭示了參與相互作用的關(guān)鍵氨基酸殘基，并進(jìn)一步通過分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)方法對研究結(jié)果加以驗(yàn)證，從而在分子水平上闡明了TCTP促進(jìn)Rheb鳥嘌呤交換的分子機(jī)制。這些研究結(jié)果進(jìn)一步加深了人們對mTOR信號通路的調(diào)節(jié)機(jī)制的理解，將有助于人們理解與mTOR的功能異常相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制，并且為基于mTOR信號通路的藥物設(shè)計(jì)提供了有價(jià)值的生物學(xué)信息和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。