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1．掌握cAMP的產(chǎn)生及滅活機(jī)制；PKA的結(jié)構(gòu)、活化機(jī)制及其作用；cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；cAMP對糖原代謝過程的調(diào)節(jié)。
2．熟悉cAMP作用的靶分子；cAMP對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)；cGMP的產(chǎn)生與滅活；cGMP作用的靶分子；cGMP調(diào)節(jié)的生理功能。
一、cAMP的發(fā)現(xiàn)及第二信使學(xué)說
cAMP是*個被發(fā)現(xiàn)的第二信使。
激素作用的第二信使學(xué)說：
胞外化學(xué)物質(zhì)（*信使）不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，它作用于細(xì)胞表面專一受體，而導(dǎo)致產(chǎn)生胞內(nèi)第二信使，從而激發(fā)一系列的生化反應(yīng)，產(chǎn)生一定的細(xì)胞生理效應(yīng)，zui后第二信使降解，其信號作用終止。
二、cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
（一）cAMP的產(chǎn)生－腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)
腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)：受體、G蛋白、AC催化亞基、活化AC的協(xié)同因子
1. AC
AC有Ⅰ~Ⅸ 9種亞型，都是膜結(jié)合型的。且都可被異三聚體Gs蛋白的?亞基所活化，但被Ca2+、磷酸化、Gs蛋白?亞基及Gi蛋白??亞基調(diào)節(jié)的情況卻各不相同。
AC亞型及調(diào)節(jié)因素
2. 活化AC的協(xié)同因子
GTP：是維持G蛋白活化所必需的成分。
Mg2＋：在G蛋白亞基的解離、G蛋白上GTP與GDP的置換以及AC的催化活性中都起重要的作用。
（二）cAMP作用的靶分子
1. PKA
是cAMPzui主要的效應(yīng)分子。
PKA結(jié)構(gòu)
PKA全酶：R2C2，Ⅰ型和Ⅱ型
C亞基：C?、C?、C?、PKX
含ATP結(jié)合位點(diǎn)、催化位點(diǎn)、底物結(jié)合部位及自主磷酸化位點(diǎn)。
R亞基：RⅠ? 、RⅠ? 、RⅡ? 、RⅡ?
含二聚化結(jié)合域、假底物功能域和cAMP結(jié)合位點(diǎn)。
PKA活化機(jī)制
PKA的作用：
PKA為絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。其底物包括多種酶、離子通道、結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等。
PKA底物的磷酸化共有序列是RRXSY。
cAMP引起細(xì)胞效應(yīng)的特異性：
（1）cAMP底物PKA可組合成多種不同的亞型，不同亞型PKA對cAMP的親和力不同，作用的底物時序先后也不同；不同類型的PKA底物不同，因此產(chǎn)生的效應(yīng)不同。
（2）cAMP信號的區(qū)域化：
1）AC及G蛋白都位于細(xì)胞膜，形成細(xì)胞內(nèi)梯度cAMP的起始點(diǎn)；
2）使cAMP滅活的Ⅳ型PDE在細(xì)胞內(nèi)特定區(qū)域，使彌散的cAMP濃度梯度具可調(diào)控性；
3）PKA錨定蛋白可使PKA定位于特定的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。
2. 環(huán)化核苷酸門控陽離子通道
嗅覺信號傳遞過程的離子通道以及心臟竇房結(jié)起搏細(xì)胞的離子通道有環(huán)核苷酸結(jié)合位點(diǎn)，能直接與cAMP結(jié)合并受其調(diào)控，稱為環(huán)化核苷酸門控陽離子通道（cyclic nucleotide-gated cation channel，CNG）。
3. 鳥苷酸交換因子
鳥苷酸交換因子（guanine nucleo-tide exchange factors，GEF）也是cAMP結(jié)合蛋白，它們含cAMP結(jié)合位點(diǎn)，受cAMP調(diào)控，稱為cAMP直接激活的交換蛋白（exchange protein directly activated by cAMP，Epac）或cAMP-GEF。
（三）cAMP信號的滅活－cAMP特異性PDE
cAMP信號的滅活機(jī)制：
受體下調(diào)
AC失活
被Ⅳ型PDE 水解
PDE超家族
（四）cAMP-PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
1. 細(xì)胞膜上存在受體、G蛋白、AC；
2. 胞外的信號被受體接受，通過Gs或Gi傳遞給AC，使其活化或抑制；
3. AC被激活后，產(chǎn)生cAMP，cAMP激活PKA，使蛋白質(zhì)磷酸化，產(chǎn)生細(xì)胞反應(yīng)；
4. cAMP被PDE水解而信號終止。
影響cAMP水平的胞外信號分子
cAMP的其他作用：
cAMP與其受體蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)；
cAMP到細(xì)胞外，轉(zhuǎn)變成腺苷酸，再通過激活腺苷酸受體起作用；
cAMP作為胞外*信使起作用。
三、cAMP信號調(diào)節(jié)的生理過程
cAMP 的絕大多數(shù)生理功能是通過PKA實(shí)現(xiàn)的，調(diào)節(jié)方式：
直接調(diào)節(jié)代謝反應(yīng)
通過基因表達(dá)間接調(diào)節(jié)代謝反應(yīng)
（二）cAMP對膜蛋白活性的調(diào)節(jié)
cAMP 通過激活PKA使細(xì)胞膜上某些蛋白質(zhì)磷酸化，使膜蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞膜對某些物質(zhì)的通透性。
如腎上腺素通過cAMP-PKA途徑，抑制脂肪細(xì)胞膜上的GLUT4，阻止糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、降低糖的氧化利用。
（三） cAMP對神經(jīng)突觸傳遞的調(diào)節(jié)
當(dāng)某些神經(jīng)細(xì)胞興奮時，突觸前神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，作用于突觸后膜上相應(yīng)受體，通過cAMP–PKA途徑使膜蛋白磷酸化，改變膜對離子的通透性，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。
（四） cAMP對激素合成與分泌的調(diào)節(jié)
促腎上腺皮質(zhì)激素促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的合成；
促甲狀腺素促進(jìn)甲狀腺素分泌；
促黃體生成激素促進(jìn)性激素的合成。
（五） cAMP對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)
在原核生物，通過σ因子的磷酸化，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。
在真核生物：
PKA進(jìn)入核內(nèi)，磷酸化組蛋白，使基因開放。
PKA磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。如CREB、CREM、ATF等。
（六） cAMP對細(xì)胞增殖與分化的調(diào)節(jié)
cAMP通過PKA可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與增殖，但其作用因細(xì)胞類型而異。
對增殖調(diào)節(jié)的細(xì)胞特異性與cAMP和MAPK信號通路之間的相互作用有關(guān)。
四、cGMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路
（一） cGMP信號通路研究的歷史回顧
1963年Goldberg在大鼠尿中發(fā)現(xiàn)cGMP，幾年后發(fā)現(xiàn)GC；
1970年發(fā)現(xiàn)PKG。
1977年發(fā)現(xiàn)NO可激活GC而使cGMP 升高。
近年發(fā)現(xiàn)尿鈉肽可激活cGMP信號通路。
（二）cGMP的產(chǎn)生與滅活
1. cGMP的產(chǎn)生－GC
GC有兩類：
可溶性GC（soluble GC，sGC）
膜結(jié)合GC（membrane GC，mGC 或Particulate GC，pGC）
mGC種類及功能
sGC
2. cGMP的滅活－PDE
分解cGMP 的PDE有1、2、5、6亞型，特別是PDE-6。
1. PDE
cGMP 可通過激活PDE-2或抑制PDE-3來調(diào)節(jié)cAMP 的濃度及cAMP /PKA信號通路。
2. 環(huán)化核苷酸門控陽離子通道
在視網(wǎng)膜及嗅覺系統(tǒng)中，cGMP可通過變構(gòu)作用，開放環(huán)化核苷酸陽離子門控通道（CNG），后者對于上述感覺信號的產(chǎn)生是至關(guān)重要的。
心臟及腎臟也存在CNG，并與cGMP 介導(dǎo)的尿鈉增多有關(guān)。
3. PKG
在多數(shù)細(xì)胞中， cGMP 作用的主要靶分子是PKG。
哺乳動物中有三種PKG：
PKGⅠ?、PKGⅠ?為可溶性蛋白；
PKGⅡ?yàn)槟そY(jié)合蛋白。
PKG屬絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，有三個結(jié)構(gòu)域：
N端結(jié)構(gòu)域，含二聚化的亮氨酸拉鏈、自身抑制區(qū)和靶向結(jié)合域。
調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，含兩個cGMP結(jié)合位點(diǎn)；
催化結(jié)構(gòu)域。
PKG作用的底物
底物磷酸化位點(diǎn)的共有序列為RKXS/T或KRKKS/T。
底物種類：
環(huán)化核苷酸信號、細(xì)胞骨架相關(guān)肽、鈣信號調(diào)節(jié)蛋白、離子通道及GTP結(jié)合蛋白等。
（四） cGMP調(diào)節(jié)的生理功能
1. cGMP在視覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用
視覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：
光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP-PDE激活→胞內(nèi)cGMP減少→ Na+/Ca2+離子通道關(guān)閉→ Na+/Ca2+離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。
2. NO/ cGMP /PKG信號通路調(diào)節(jié)平滑肌舒張
3. cGMP 對神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)
PKG參與了復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)過程。
GABAA受體是由?、?亞基構(gòu)成的四聚體，在控制神經(jīng)元興奮性與神經(jīng)功能中具有重要作用。其?亞基受PKG磷酸化，使GABAA受體功能降低。
4. cGMP /PKGⅡ信號調(diào)節(jié)的生理過程--腸分泌、腎素釋放與骨生長
腸分泌：Sta或guanylin → 腸黏膜上的GC → cGMP升高→ PKGⅡ → CFTR磷酸化→ 水、Na+、Cl－、HCO3－等離子分泌增加。
NO可調(diào)節(jié)腎素釋放。
BNP可調(diào)節(jié)骨生長。
