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重大發(fā)現(xiàn)！Nature：PD-1抗體“陰暗面”可使癌癥惡化
閱讀：931 發(fā)布時間：2017-12-6 11月15日發(fā)表的這項新研究中，來自德國的一個科學(xué)家小組發(fā)現(xiàn)，在一種被稱為T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin’s lymphoma，T-NHL）的癌癥小鼠模型中，PD-1抗體免疫療法不但沒發(fā)揮抗癌作用，還促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。這究竟是怎么回事呢？
一種先前未知的角色
原來，在對T-NHL進(jìn)行調(diào)查期間，研究人員揭示了PD-1在T細(xì)胞癌癥（T- cell cancers，也就是癌細(xì)胞本身就是一種T細(xì)胞）中一種先前未知的角色。研究中，作者們使用一種T-NHL小鼠模型，在這種模型中，一個T細(xì)胞子集被設(shè)計成能表達(dá)驅(qū)動人類T-NHL的癌蛋白。這些T細(xì)胞不斷增殖，zui終導(dǎo)致癌癥。隨后，通過利用基因篩選引入隨機(jī)突變到小鼠T細(xì)胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)，干擾PD-1的表達(dá)誘導(dǎo)了癌性T細(xì)胞（cancerous T cells）的大量增殖。此外，在人類中，編碼PD-1的基因的突變與更具侵襲性的淋巴瘤有關(guān)。
PD-1受體蛋白的雙重角色：a）先前的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1在T細(xì)胞表面表達(dá)，當(dāng)它與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的配體結(jié)合后，PD-1信號（PD-1 signalling）會使得T細(xì)胞失活，阻止對抗腫瘤的免疫響應(yīng)。科學(xué)家們開發(fā)的PD-1抗體阻斷了PD-1與其配體結(jié)合，并促進(jìn)與T細(xì)胞激活相關(guān)的PI3K信號通路。zui終，抗PD-1療法觸發(fā)了抗癌免疫響應(yīng)；b）這項新研究證實，在T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，PD-1信號會阻止癌性T細(xì)胞的增殖（PD-1配體的來源還沒有被鑒定出來）。同時在這些小鼠中，抗PD-1治療能夠通過重新激活癌性T細(xì)胞使它們繼續(xù)增殖，從而加劇病情惡化。
對于這些發(fā)現(xiàn)，研究者們認(rèn)為，這是在情理之中的，因為在T-NHL中，T細(xì)胞就是腫瘤細(xì)胞。因此，正常情況下，PD-1與其配體結(jié)合（即PD-1信號正常時）會抑制癌性T細(xì)胞的增殖（就像在其它癌癥中PD-1信號會抑制普通T細(xì)胞活性一樣），那么，反過來，PD-1基因發(fā)生突變或者用藥物抑制了PD-1的活性后（也就是當(dāng)PD-1信號缺失時），起到的作用則是激活癌性T細(xì)胞的活性。
這一推理在該研究中也得到了證實。研究人員指出，使用PD-1抗體治療T-NHL模型小鼠導(dǎo)致了癌性T細(xì)胞快速、致命的增殖。
