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2024第三季度國內(nèi) Octet®文獻大盤點—聚焦小分子！
2024年第三季度，國內(nèi)發(fā)表的包含賽多利斯Octet® 分子互作分析系統(tǒng)數(shù)據(jù)的論文繼續(xù)呈現(xiàn)井噴狀態(tài)。不辭辛苦的陳老師又一口氣統(tǒng)計了超過100篇左右的國內(nèi)論文，涉及近90個單位， 論文列表在文末。老規(guī)矩，我們先按照單位和應用進行統(tǒng)計。
用戶單位 | 發(fā)文數(shù)量 | 用戶單位 | 發(fā)文數(shù)量 |
表1. 論文單位分布（請下滑查看完整列表）
表2. 應用統(tǒng)計
在短短一個季度內(nèi)，武漢大學、北京協(xié)和醫(yī)學院、上海交通大學和中科院生物物理所等單位發(fā)表的文章數(shù)均超過3篇?？梢?，Octet® 因其操作簡便，成本低，數(shù)據(jù)準確，儀器穩(wěn)定性高等優(yōu)點，能夠幫助科學家快速產(chǎn)出科研成果。
從應用方向看，涉及到多個領(lǐng)域，其中小分子的應用文章最多，超過蛋白和抗體應用的文章數(shù)量。BLI技術(shù)因其對溶劑（如DMSO）不敏感，假陽性低，高靈敏度等優(yōu)點，可以幫助研究人更快，更高質(zhì)量的獲得了小分子檢測的結(jié)果。
下面陳老師就挑幾篇一區(qū)的小分子文章解讀一下
苗頭化合物改造[1]
DCN1是neddylation過程中的關(guān)鍵E3連接酶，在許多疾病中過度激活，如癌癥、心力衰竭以及纖維化疾病，并被視為藥物開發(fā)的新靶點。本文從苗頭化合物HD1設(shè)計并合成了一類新的基于2,4,3-三唑-1-硫酮的DCN1抑制劑，并通過大量構(gòu)效關(guān)系研究（SAR） 進行了優(yōu)化。最終，HD2（IC50= 2.96 nM） 被鑒定一種高效且選擇性的DCN1抑制劑，具有良好的PK特性和低毒性。HD2在體外有效緩解了Ang II/TGFβ誘導的心臟成纖維細胞活化，被認為是一種治療心臟纖維化和重塑的很有前景的靶向DCN1的先導化合物。
圖1. 上圖為小分子HD2的分子結(jié)構(gòu)以及與靶點DCN1的復合物結(jié)構(gòu)，下圖為Octet® 檢測的HD2和靶點的結(jié)合解離圖（A）和靜態(tài)擬合圖（B）。
食品天然產(chǎn)物[2]
ERAP1是 “MHC-I-opathy”這一嚴重自身免疫性疾病亞類的新興靶點。本文確定了一種新型的食品來源的天然產(chǎn)物抑制——劑鼠尾草酸，它對ERAP1具有高選擇性和高活性。Octet® 結(jié)果表明，鼠尾草酸能夠強效結(jié)合ERAP1。通過HLA-B27 介導的細胞建模驗證，鼠尾草酸具有抑制ERAP1帶來的強直性脊柱炎相關(guān)細胞系的活性。本研究結(jié)果為針對 ERAP1 的強效抑制劑的設(shè)計提供了見解。
圖2. 左邊是抑制劑的篩選過程，當中是包括Octet® 在內(nèi)的結(jié)合能力驗證過程，右邊是功能活性表征。
除草劑[3]
鑒于惡性雜草Leptochloa chinensis在稻田中普遍存在，針對這種雜草的新型除草劑的開發(fā)引起了廣泛關(guān)注。本文報道了一種新型二苯醚-嘧啶化合物 DEP-5，作為稻田廣譜雜草防治的除草劑。即使在溫室條件下，DEP-5 對抗性生物型也表現(xiàn)出超過 80% 的除草活性，并發(fā)現(xiàn)乙酰羥酸合酶（AHAS）的非競爭性抑制劑，抑制常數(shù) （Ki） 為 39.4 μM。這些發(fā)現(xiàn)表明， DEP-5 具有開發(fā)成為用于控制 L. chinensis 的除草劑的巨大潛力，并為新型 AHAS 抑制除草劑的設(shè)計激發(fā)了新的思路。
圖3. 本文的研究技術(shù)路線，右上為Octet® 檢測的DEP-5與靶點AHAS的結(jié)合，KD值為uM級別。
先導化合物[4]
β-1,3-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（B3GAT3）在肝癌（HCC）中呈現(xiàn)過表達，與預后呈負相關(guān)，是癌癥治療的有前景的靶點。在本研究中，通過虛擬篩選和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計并合成了一系列 B3GAT3 小分子抑制劑。先導化合物TMLB-C16可以有效抑制肝癌細胞系MHCC-97H和HCCLM3的增殖和遷移，誘導細胞周期停滯和凋亡，并表現(xiàn)出顯著的B3GAT3酶活抑制活性。化合物TMLB-C16表現(xiàn)出良好的藥代動力學特性和較高的生物利用度，是一種有效的B3GAT3小分子抑制劑，為未來B3GAT3靶向藥物的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。
圖4. 抑制劑與B3GAT3的結(jié)合。左圖為SPR結(jié)果，右圖為Octet® 結(jié)果。兩者的測的KD值均為uM級別。
Octet® 分子互作分析系統(tǒng)的優(yōu)勢在于
非標記Direct Binding是趨勢，結(jié)果更準確
快速測定親和力，更加定量化地表征分子互作
無洗滌步驟，可測弱親和力（解離快）
寫入了美國藥典，文章多，認可度廣
萬金油技術(shù)，可以用與檢測DNA，小分子，蛋白質(zhì)等各種生物分子
多種實驗方案，除了直接測試，還有競爭法，垂釣等
操作簡便，耗材及維護成本低
Octet® 讓分子互作不再復雜！祝愿大家可以用賽多利斯神器發(fā)好文章！
《生物層干涉技術(shù)應用文集（第三版）》
下載文檔
-參考文獻-
[1] Discovery of 1,2,4-Triazole-3-thione Derivatives as Potent and Selective DCN1 Inhibitors for Pathological Cardiac Fibrosis and Remodeling | Journal of Medicinal Chemistry (acs.org)
[2] Carnosic Acid: A Novel Selective Inhibitor of ERAP1 by Direct Binding and Its Modulation of Antigen Processing and Presentation | Journal of Agricultural and Food Chemistry (acs.org)
[3] A Novel AHAS-Inhibiting Herbicide Candidate for Controlling Leptochloa chinensis: A Devastating Weedy Grass in Rice Fields | Journal of Agricultural and Food Chemistry (acs.org)
[4]Discovery of Novel 2-Oxoacetamide Derivatives as B3GAT3 Inhibitors for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma | Journal of Medicinal Chemistry (acs.org)