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小分子化合物重編程體細胞助力疾病研究
一直以來，已分化的體細胞被認定為細胞發(fā)育的最終階段，并且此過程是不可逆的。但是，隨著生物科學(xué)研究的深入，細胞重編程技術(shù)打破了傳統(tǒng)的思維。目前把已經(jīng)分化明確的細胞重新逆轉(zhuǎn)為具有多能性或全能性細胞的方式，稱為細胞重編程（somatic cell reprogramming）。細胞重編程技術(shù)在人類疾病研究工作中的應(yīng)用如圖1所示。
取自患者的體細胞被重新編程為誘導(dǎo)多能干細胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs）后，在體外進行培養(yǎng)、基因改造并分化成特異性的不同組織的細胞。這些健康的細胞重新植入人體可以取代受損的器官或組織。另外，也可以用這些功能細胞建立疾病模型，用于新治療藥物的篩選和毒性測試。
圖1 細胞重編程技術(shù)在人類疾病研究中的應(yīng)用
（圖片來源于Nature Medicine）
目前，細胞重編程的方法主要包括細胞核移植、轉(zhuǎn)染特定的轉(zhuǎn)錄因子、細胞融合等[1]。其中，細胞核移植涉及倫理問題，轉(zhuǎn)錄因子容易引起基因突變且轉(zhuǎn)換效率低都限制了臨床應(yīng)用。近年來研究人員發(fā)現(xiàn)了可以替代轉(zhuǎn)錄因子的小分子化合物對細胞進行誘導(dǎo)，也可以使已經(jīng)分化的細胞逆轉(zhuǎn)為具有多能性的細胞。
圖2 小分子化合物在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的治療策略[2]。
小分子化合物是指分子量小于1000Da（尤其小于500 Da），具有生物學(xué)活性的化合物。小分子化合物可以自由進入細胞膜、容易合成、價格低廉、容易調(diào)控、生物可塑性好等優(yōu)點，故小分子化合物誘導(dǎo)重編程技術(shù)成為研究者們新的研究方向。目前已經(jīng)報道的小分子化合物在誘導(dǎo)細胞重編程方面的實驗研究如表1。
表1 小分子化合物在誘導(dǎo)多能干細胞領(lǐng)域的研究進展[2]
| 類別 | 小分子化合物 | 作用 |
| HDAC抑制劑 | 丙戊酸(VPA);Butyrate | VPA僅使用Oct4和 Sox2就可以把人成纖維細胞重編程為iPSCs;可提高重編程效率50倍(三因子誘導(dǎo))或100倍(四因子誘導(dǎo)); Butyrate可使小鼠和人成纖維細胞重編程效率提高20 ~50倍。 |
| TGF-β受體抑制劑 (ALK抑制劑） | RepSox( E-616452);A-83-01;SB-431542;LY-364947 | RepSox可替代Sox2(s);A-83-01可促進小鼠成纖維細胞重編程為iPSCs;SB-431542可提高人iPSCs重編程效率達200倍;LY-364947在三因子誘導(dǎo)小鼠重編程中替代Sox2。 |
| ROCK抑制劑 | Y-27632; Thiazovivin | Y-27632與 Thiazovivin提局重編程效率, 促進產(chǎn)生人iPSCs。 |
| cAMP激活劑 | Forskolin;IBMX;Rolipram;8-Br-cAMP | Forskolin是Oct4 的化學(xué)替代物, IBMX;Rolipram;8-Br-cAMP與VPA合用可提高重編程效率。 |
| GSK3-P抑制劑 (Wnt信號通路） | CHIR99021;BIO; Kenpaullone;I-BET151 | CHIR99021維持干細胞多能狀態(tài);BIO在無外源Sox2下,兩因子誘導(dǎo)MEFs,也是2i誘導(dǎo)的成分之一,可增強多能性相關(guān)基因的表達;Kenpaullone 可替代 Klf4;I-BET151與 Forskolin共同促進重編程。 |
| MAPK/ERK抑制劑 | PD0325901 | 維持干細胞多能狀態(tài)。 |
| 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMT)抑制劑 | BIX-01294;AMI-5;DZNep | BIX01294可代替Oct4與其他3個分子形成iPSCs;AMI-5與A-83-01共同增強小鼠重編程過程;DZNep可促進6個小分子化合物 (VC6TF)誘導(dǎo)MEFs重編程的效率提升60倍。 |
| 組蛋白去甲基化酶抑制劑 | Tranylcypromine | 顯著提高重編程效率。 |
| L-型鈣離子xing奮劑 | Bayk8644 | 與BIX-01294共同提高Oct4和Klf4對小鼠成纖維細胞的重編程效率, 可彌補Sox2缺失帶來的影響。 |
| RA受體激動劑 | AM580; TTNPB | AM580、EPZ00477和SGC0946可促進細胞完成Somatic-XEN- CiPSC過程;TTNPB可提高化學(xué)重編程效率達40倍,達到逆轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的重編程效率(0.2%)。 |
| PKC抑制劑 | G06983 | 與 Forskolin;Y-27632合用可將細胞特定的轉(zhuǎn)化為hciNs, 顯著提高重編程效率。 |
| JNK抑制劑 | SP600125 | 與 Forskolin;Y-27632合用可將細胞特定的轉(zhuǎn)化為hciNs, 顯著提高重編程效率。 |
| BMP信號抑制劑 | LDN-193189 | 與CHIR99021;PD0325901;SB-431542和Forskolin合用作用于人成纖維細胞直接轉(zhuǎn)化為褐色脂肪細胞。 |
| P53抑制劑 | Pifithrin-α | 與CH1R99021;PD0325901;SB-431542和Forskolin合用作用于人成纖維細胞直接轉(zhuǎn)化為褐色脂肪細胞。 |
注：Oct4;Sox2;Klf4是成纖維細胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細胞所必須的轉(zhuǎn)錄因子。
小分子化合物重編程體細胞已經(jīng)實現(xiàn)，通過誘導(dǎo)可以獲得多能干細胞、神經(jīng)細胞、心肌樣細胞等，這些細胞為疾病的臨床治療帶來了曙光，但是小分子化合物重編程的效率還有待提高。此外，小分子化合物重編程的機制還需要進一步明確。還需尋找更多小分子組合誘導(dǎo)其他類型細胞重編程。相比傳統(tǒng)的基因操作方式，化合物誘導(dǎo)細胞重編程更加方便且安全，隨著未來研究的深入，這項技術(shù)將在再生醫(yī)學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。
參考文獻：
[1]ZARRABI, MORTEZA, AFZAL, et al. Manipulation of hema-ptooietic stem cell fate by small molecule compounds[J]. Stem Cells & Develop, 2018, 27 (5):184-187.
[2] XU Y, SHI Y, DING S. A chemical approach to stem-cell biology and regenerative medicine[J].Nature, 2008, 453(7193):338-344.
[3]劉鑫洋, 秦杰琛. 小分子化合物在誘導(dǎo)多能干細胞領(lǐng)域的研究進展[J]. 中國生物制品學(xué)雜志, 2021(011):034.
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