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棕櫚?；悸?lián)胰島素分泌亢進與糖尿病β細胞衰竭

作者簡介：

本文亮點：

APT1在人胰島中表達改變

APT1缺乏導(dǎo)致胰島素分泌過多

APT1底物Scamp1缺乏導(dǎo)致胰島素分泌過多

APT1缺乏促進高脂喂養(yǎng)小鼠和db/db小鼠的β細胞衰竭

背景部分介紹：

II型糖尿病(T2D)是一種致命的多系統(tǒng)疾病，以循環(huán)葡萄糖水平升高為特征。T2D的高血糖是由β細胞功能障礙引起的，通常在胰島素耐受的情況下發(fā)生。高胰島素血癥常見于T2D，高血糖可能代表β細胞無法補償外周胰島素抵抗。T2D演變的機制尚不清楚，該疾病有一系列表現(xiàn)，包括糖尿病并發(fā)癥和死亡的各種風(fēng)險。其中一些表現(xiàn)的特點是胰島素分泌過多，在沒有胰島素抵抗的情況下，循環(huán)葡萄糖水平遠未達到糖尿病的診斷水平。這種高分泌的病因尚不清楚，及胰島素分泌增加是否導(dǎo)致β細胞衰竭或胰島素耐受和糖尿病表型的進展。營養(yǎng)過剩導(dǎo)致組織脂質(zhì)積累在T2D中很常見，棕櫚酸脂肪酸水平升高與高胰島素血癥和β細胞功能障礙有關(guān)。營養(yǎng)毒性，有時被稱為糖脂毒性，了解甚少，脂肪酸在糖尿病發(fā)病機制中的作用是有爭議的。

營養(yǎng)過剩導(dǎo)致組織脂質(zhì)積累在T2D中很常見，棕櫚酸脂肪酸水平升高與高胰島素血癥和β細胞功能障礙有關(guān)。營養(yǎng)毒性，有時被稱為糖脂毒性，了解甚少，脂肪酸在糖尿病發(fā)病機制中的作用是有爭議的。棕櫚?；?，通過在棕櫚酸酯部分和半胱氨酸殘基上的巰基之間形成硫酯鍵來修飾蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，影響至少4000種人類蛋白質(zhì)，并且作為代謝疾病的潛在因素被忽視。

棕櫚?；蒁HHC酰基轉(zhuǎn)移酶大家族驅(qū)動，并由酰基蛋白硫酯酶(APTs)小家族逆轉(zhuǎn)。葡萄糖增加了模擬胰腺細胞的細胞中棕櫚?；鞍椎臄?shù)量，表明燃料流可能通過棕櫚?；瘏f(xié)調(diào)代謝功能。APT1是去棕櫚?；闹饕橘|(zhì)，從半胱氨酸殘基中去除棕櫚酸的過程。APT1酶活性在糖尿病內(nèi)皮細胞中降低，正常內(nèi)皮細胞暴露于高血糖會降低APT1酶活性，而遺傳性APT1缺乏會模擬糖尿病血管疾病，這表明棕櫚?；?去棕櫚?；h(huán)可能在糖尿病病理生理中起重要作用。

主要結(jié)果部分：

1. APT1在T2D小鼠中表達量增加，其活性降低

（A）APT1在T2D小鼠中表達量增加；

（B, C）兩名尿病患者新分離的β細胞APT1酶活性下降了約30%；

（D）患有嚴重并發(fā)癥的長期糖尿病患者的組織，男性糖尿病細胞的β細胞產(chǎn)量低，APT1酶活性增加了約25%。

2. APT1敲除小鼠分離的胰島增加了葡萄糖刺激的胰島素分泌

（A-E, G-I）APT1(整體/胰島)敲除小鼠模型：

●Islet 組織形態(tài)未受影響

●β cell 面積無明顯變化

（F, G）但經(jīng)葡萄糖刺激后，APT1敲除小鼠胰島素分泌增加較對照組增加

3. Scamp1可被棕櫚?；也糠侄ㄎ挥谝葝u素分泌顆粒

（A）通過使用棕櫚?；鞍踪|(zhì)組學(xué)來篩選并驗證胰島中潛在的APT1底物為Scamper1；

（B, C）通過RAC實驗(B)和click化學(xué)(C)驗證Scamp1是棕櫚?；鞍缀虯PT1的底物；

（D）Scamp1與半胱氨酸殘基分布（紅色星號）圖；

（E）RAC實驗測定Scamp1蛋白的132位半胱氨酸為棕櫚?；稽c；

（F）TIRF顯微鏡觀察分散于小鼠胰島中的Scamp1(紅色)和胰島素(綠色)顆粒的共定位。

4. 胰島特異性APT1缺失導(dǎo)致β細胞衰竭

（A）高脂飲食12周后，發(fā)現(xiàn)APT1缺失小鼠和對照組的體重沒有明顯差異；

（B, C）但APT1缺失小鼠的葡萄糖耐受功能受損B，胰島素耐受檢測沒有顯著影響C；

（D-F）通過組織形態(tài)測量發(fā)現(xiàn)APT1缺失小鼠單個β細胞面積變化不大E，但APT1敲除小鼠總的β細胞面積占胰島面積明顯減少D和F，說明了APT1敲除小鼠的β細胞發(fā)生了衰竭。

5. Scamp1氨基酸突變（C132S）在APT1缺陷的細胞中拯救胰島素高分泌和營養(yǎng)誘導(dǎo)的凋亡

（A）在多個實驗中滴定野生型和c132s型Scamp1的表達水平，以在具有APT1活性或沒有APT1活性的INS-1細胞中達到等于或低于內(nèi)源性Scamp1的水平；

（B）野生型Scamp1的表達并不能阻止APT1缺乏引起的胰島素高分泌，而C132S型Scamp1則可以挽救APT1缺乏細胞的高分泌；

（C, D）在僅用牛血清白蛋白處理的細胞中，與APT1活性正常的細胞相比，APT1敲低不會誘導(dǎo)細胞死亡。與充滿APT1的細胞相比，葡萄糖和棕櫚酸酯聯(lián)合處理顯著增加了APT1敲低細胞的凋亡。這表明在糖脂中毒的情況下，APT1敲低容易導(dǎo)致胰島素分泌細胞的衰竭；

（E）C132S Scamp1挽救了APT1 敲低細胞的凋亡，這表明APT1活性對Scamp1棕櫚?；癄顟B(tài)的改變與營養(yǎng)誘導(dǎo)的細胞凋亡具有生理相關(guān)性。

最后，通過對本研究的理解，小優(yōu)博士這里整理出總結(jié)圖（如下），位于胰島素顆粒上的Scamp1蛋白，在DHHC?；D(zhuǎn)移酶的作用下可被棕櫚?；?，也可被APTs酶去棕櫚?；@一過程是可逆的。當APTs酶失能后，可導(dǎo)致胰島素的過度分泌和胰島中β細胞的衰竭。

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