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冷凍電鏡加速世界對疾病機理的認知進程
隨著冷凍電鏡技術(shù) (cryo-EM) 不斷地發(fā)展和成熟，越來越多的研究人員開始使用這一高精尖技術(shù)對現(xiàn)存的主要疾病開展基礎(chǔ)研究。冷凍電鏡因為可以瞬時冷凍樣品的特殊技術(shù)，可在近乎天然的狀態(tài)下對樣品進行高分辨率分析，從而獲得突破性的研究進展?，F(xiàn)在，隨著技術(shù)的發(fā)展，冷凍電鏡儀器的操作難度降低、獲得的圖像分辨率更高，更有助于科學(xué)家快速取得突破性成果。
無論是例如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病，還是例如SARS-CoV-2等傳染性疾病，冷凍電鏡領(lǐng)導(dǎo)新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，并推動了疾病研究的邊界。僅僅在過去幾年內(nèi)，就有大量使用冷凍電鏡的疾病研究發(fā)表。例如：
● SARS-CoV-2 的潛在藥物靶點：
幾項新的研究利用冷凍電鏡技術(shù)解析了與 SARS-CoV-2相關(guān)的病毒結(jié)構(gòu)，SARS-CoV-2是引發(fā)次肺炎的冠狀病毒株。來自再生元公司的科學(xué)家使用冷凍電鏡確定了同時結(jié)合刺突蛋白受體結(jié)合域的兩個單體（REGN10933 和 REGN10987）的結(jié)構(gòu)特征，加速了 SARS-CoV-2“抗體雞尾酒"療法的開發(fā)，并已進入人體試驗階段。布里斯托大學(xué)的科學(xué)家解析了 SARS-CoV-2刺突蛋白的三維結(jié)構(gòu)，揭示了它與一種叫做亞油酸的必需脂肪酸之間的關(guān)系。美國國立衛(wèi)生研究院 (NIH) 的研究人員使用冷凍電鏡技術(shù)解析了SARS-CoV-2 Nsp15的結(jié)構(gòu)；加州大學(xué)伯克利分校的一個研究小組解析了SARS-CoV-2 3a離子通道在脂質(zhì)納米盤中的高分辨率結(jié)構(gòu)。這些研究成果使我們對SARS-CoV-2潛在的藥物靶點有更多的了解。
*SARS-CoV-2受體結(jié)合域（深藍色）與潛在的治療性抗體REGN10933（重鏈和輕鏈分別為綠色和青色）和 REGN10987（重鏈和輕鏈分別為黃色和紅色）結(jié)合的復(fù)合物。
● 帕金森病的研究進展：
加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員采用冷凍電鏡和冷凍電子斷層掃描技術(shù)，揭示了與遺傳性帕金森病有關(guān)的一個關(guān)鍵蛋白，即富亮氨酸重復(fù)激酶2 (LRRK2)的分子細節(jié)。研究人員在天然的細胞環(huán)境中對該蛋白進行了高分辨率的成像，為未來的藥物設(shè)計提供了基本信息，從而進一步幫助這種困擾了整個世界1000多萬人口的衰竭性疾病的治療。
● 癌癥研究：
科學(xué)家利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人CDK激活激酶 (CAK) 的詳細分子結(jié)構(gòu)，這種分子復(fù)合物有可能是治療癌癥的一個藥物靶點。運用冷凍電鏡技術(shù)，科學(xué)家們揭示了CAK和其調(diào)節(jié)組件之間相互作用的結(jié)構(gòu)。他們還獲得了CAK 與一種小分子抑制劑結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
● 艾滋病疫苗開發(fā)：
科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，單克隆抗體可以保護動物免受 HIV-1感染，這提示可以產(chǎn)生這些抗體的疫苗也可能在人類中發(fā)揮作用。利用抗體克隆和抗體-包膜復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，研究人員證實，用RC1免疫會擴大攜帶抗V3-聚糖貼片抗體的B細胞克隆，這些抗體類似于人類中和抗體的前體。因此，RC1可能是一種適用于連續(xù)疫苗接種策略的啟動免疫原。
僅舉幾例來說明科學(xué)家使用冷凍電鏡技術(shù)促進理解和治療疾病所取得的突破性研究成果。在接下來的時間里，隨著該技術(shù)變得更普及和更易使用，冷凍電鏡的應(yīng)用范圍有望進一步擴大。