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2025-3-14 閱讀(80)
隨著社會進步人們生活水平的提高，肥胖人群急劇攀升。肥胖不僅讓人困擾，還能引發(fā)多種疾?。喝?型糖尿病、心臟病、脂肪肝以及某些癌癥。有機構預測到2030年，減肥藥市場將達到1500億美元。
最近幾年，以GLP-1受體激動劑為代表的減肥藥，無疑是人類健康領域最偉大的突破之一。2024年藥品中GLP-1受體激動劑獨占倆席（Ozempic 和Mounjaro）且兩款藥物的全球銷售額均超百億美元。但GLP-1受體激動劑使用過程中，約10%會因為不良反應而終止用藥，這也為尋找更新迭代的減肥藥提供了方向。
NK2R即神經(jīng)激肽-2受體 (Neurokinin-2 Receptor)， 是一種G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它參與調(diào)節(jié)情緒、認知等多種神經(jīng)活動；在外周組織，特別是在平滑肌細胞上，可調(diào)節(jié)胃腸道、呼吸道等器官的生理功能，在此方面發(fā)揮關鍵作用。2024年11月13日，丹麥科學家Zachary Gerhart-Hines等人在Nature 發(fā)表題為“NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases"的文章，發(fā)現(xiàn)了一種肥胖治療新靶點：神經(jīng)激肽2受體(NK2R)，基于該靶點開發(fā)的藥物長效NK2R激動劑可實現(xiàn)降低食欲+增加能量消耗的雙重作用，提高胰島素敏感性，且不會引起肌肉質(zhì)量下降。
constitution
NK2R 在調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗中的雙重作用
臨床上對于肥胖、糖尿病發(fā)生可能性以及糖尿病的治療過程中一直以糖化血紅蛋白（HbA1c）作為關鍵檢測指標，它是血液內(nèi)的葡萄糖與血紅蛋白結合體。糖化血紅蛋白家族由HbA1a、HbA1b、HbA1c組成，其中HbA1c占約70%。HbA1c結構較穩(wěn)定，血糖水平短暫波動無法影響它的生成，使其在血液中的含量能夠保持穩(wěn)定水平，因此以HbA1c為參考的血糖監(jiān)測結果可反映人體在過去8~12周的血糖平均水平。在Zachary等人的文章中，NK2R的表達與HbA1c水平高度相關。該團隊對超過38萬的歐洲血統(tǒng)個體數(shù)據(jù)研究中發(fā)現(xiàn)，一些與HbA1c有關的變異基因會使NK2R表達量上升，這些變異基因攜帶者體內(nèi)的NK2R表達水平顯著高于其他人群，且肥胖率及脂肪占比更低，這一數(shù)據(jù)進一步說明了NK2R在能量攝入及代謝調(diào)控方面起到關鍵作用。
在文章研究部分，科研人員對肥胖模型小鼠注射了一種NK2R的天然配體激動劑后發(fā)現(xiàn)這些肥胖小鼠體重在短期明顯下降，分析結果表明小鼠的能量消耗顯著增加，食物攝入下降約20%，且該代謝效應并不依賴于瘦素（Leptin）信號通路。此外，科研人員發(fā)現(xiàn)優(yōu)化后的NK2R激動劑EB1002不僅使小鼠在單次注射后的7天內(nèi)體重持續(xù)下降約15%，還能提高小鼠對胰島素的敏感性，促進白色脂肪組織攝取葡萄糖，且能激活下丘腦弓狀核和室旁核神經(jīng)元來抑制因瘦素或黑皮質(zhì)素4受體缺失引起的高食欲狀態(tài)。這個結果表明該靶點可能在抗肥胖領域中，遠比合并糖尿病的肥胖具有更廣泛的應用前景。
在患有心臟代謝疾病的肥胖的恒河猴中，NK2R激動劑顯著降低了體重、血糖、甘油三酯和膽固醇水平，并改善了胰島素抵抗，這些結果表明NK2R激動劑在非人靈長類動物中也具有潛在的治療潛力。
NK2R細胞篩選模型
目前全球尚無靶向NK2R的藥物獲批上市，甚至連開展臨床前的公司都很少。不過新靶點的研發(fā)本身就是機遇與挑戰(zhàn)并存的過程，相信不久將來，將NK2R列入管線的公司會越來越多。
為了助力NK2R藥物的研發(fā)，科佰生物及時開發(fā)了基于IP-One信號通路的NK2R細胞模型和基于β-Arrestin信號通路的細胞模型，用于候選藥物早期機理研究。
結果如下：
Figure 3. HTRF IP-One Assay with NK2R HEK293(C4).
Figure 4. Dose Response of Agonists in NK2R β-Arrestin CHO(C4).
