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《Cell》子刊: 基因圖譜為化療奠定基礎(chǔ)
| 導讀 | 盡管靶向癌癥藥物取得了巨大的成功，并且有望實現(xiàn)新型免疫療法，但絕大多數(shù)被診斷有癌癥的患者仍首先接受化療。 |
“由于95％的癌癥患者仍然使用化療，我們意識到可以通過幫助臨床醫(yī)生開出正確的化療藥物來對癌癥治療產(chǎn)生重大影響，”加州大學舊金山分校藥學院生物工程和醫(yī)學科學教授Sourav Bandyopadhyay博士說?；瘜W療法是通過有效的毒素破壞快速分裂細胞中的DNA，將毒素傳遞到血液中，從而殺死全身腫瘤細胞。
但是，這些毒素也會對其他分裂細胞造成重大傷害，例如在胃、毛發(fā)和指甲濾泡中發(fā)現(xiàn)的細胞，以及骨髓中的血細胞和免疫干細胞。另外，癌細胞對這些藥物的易感性差異很大，腫瘤通常會對zui初有效的藥物產(chǎn)生耐藥性。
目前已有100多種化療藥物被廣泛使用，但腫瘤專家沒有足夠的信息來指導他們?nèi)绾谓o予患者*的治療。醫(yī)生通常以藥物對不同類型癌癥的平均成功率為指導，而不是以理解化療藥物如何與特定腫瘤的基因譜相互作用來指導制定*治療方案。
基因與藥物作用相關(guān)實驗
“我們對腫瘤細胞中基因突變是如何改變腫瘤對某些化療藥物的反應能力知之甚少，繪制這些基因譜可以使患者獲得基于腫瘤遺傳學的藥物使用方案，”研究者Bandyopadhyay表示。
在2018年4月17日在Cell Reports雜志，Bandyopadhyay的研究團隊描述了625個乳腺癌和卵巢癌基因與FDA批準的用于乳腺癌或卵巢癌化療藥物的關(guān)系。由Hsien-Ming“Kevin”Hu領(lǐng)導的Bandyopadhyay小組開發(fā)了一種高通量組合方法，使他們能夠在數(shù)周內(nèi)在實驗室中進行80,000次實驗。作者表示，他們公開發(fā)表的結(jié)果可幫助臨床醫(yī)生預測哪種化學療法對于具有特定基因突變的腫瘤細胞zui有效，以及如何合理組合療法以防止癌癥進展，產(chǎn)生抗藥性。
Bandyopadhyay說：“我們試圖對化療耐藥性進行系統(tǒng)觀察。 “特別是對于罕見的突變，大型臨床試驗沒有足夠的患者能夠鑒定出抗性的生物標志物，我們可以從實驗中預測具有不同基因突變的腫瘤如何對不同的治療產(chǎn)生反應”。
該小組首先明確了數(shù)百個人類癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的基因：與乳腺癌相關(guān)的200個基因，與卵巢癌相關(guān)的基因170個，以及參與DNA修復的134個，這些基因在許多類型的癌癥中受到損害。然后他們通過在健康的人類細胞中逐個滅活這些癌癥相關(guān)基因，模擬實驗室中的這些突變所產(chǎn)生的影響，結(jié)果共產(chǎn)生625種不同的變化，這些變化反映了在乳腺癌和卵巢癌中不同的基因突變。
藥物作用與基因譜
然后研究人員將這些細胞系中的細胞暴露于31種不同的藥物治療組，其中包括FDA批準用于乳腺癌和卵巢癌的23種化療藥物，6種靶向癌癥藥物和兩種常見藥物組合。通過顯微鏡系統(tǒng)監(jiān)測細胞的健康狀況，并記錄下哪些細胞被殺死，哪些細胞存活下來，哪些細胞在暴露于特定治療時產(chǎn)生抗性。
由此產(chǎn)生的基因 - 藥物相互作用的“圖譜”使研究人員能夠根據(jù)細胞系的遺傳圖譜準確預測多種人類癌細胞系對不同化療藥物的反應，并揭示出新的遺傳因素，這些遺傳因素似乎決定了乳腺和卵巢腫瘤細胞對常見的化療類治療的反應。
研究人員與位于科羅拉多州博爾德的生物技術(shù)公司Clovis Oncology合作，該公司正在進行一項名為PARP抑制劑的藥物臨床試驗，用于II期卵巢癌患者?；谒鼈兊幕蛩幬锵嗷プ饔脠D，研究人員預測，名為ARID1A和GPBP1的兩個基因的突變可能導致卵巢癌對這類藥物產(chǎn)生耐藥性。臨床試驗的結(jié)果證實了這些預測：具有這些突變的患者發(fā)生耐藥性的可能性更大。
Bandyopadhyay的研究小組將新研究中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)庫存入國立癌癥研究所維護的數(shù)據(jù)庫中，以便其他研究人員可以挖掘其中的藥物組合信息，并獲得關(guān)于化療成功或失敗基礎(chǔ)的新生物學見解。該實驗室還與UCSF的乳fang腫瘤學項目合作，將此數(shù)據(jù)納入一項名為I-SPY的適應性臨床試驗中，該項試驗可讓研究人員根據(jù)患者分子分型確定zui有效的治療方法，并與UCSF研究所為計算健康科學（ICHS）把這些和其他公共數(shù)據(jù)放入一個集中的數(shù)據(jù)庫中，臨床醫(yī)生可以通過應用程序訪問這些數(shù)據(jù)以幫助做出zui適當?shù)闹委煕Q定。
Bandyopadhyay表示，更好地理解化療藥物是如何影響特定的生物通路應該允許藥物試驗關(guān)注那些更有可能對被測試藥物作出反應的患者，并且使臨床醫(yī)生能夠為具有遺傳易感xing藥物抗性的患者使用靶向或聯(lián)合療法。
參考文獻
Hsien-Ming Hu, Xin Zhao,Swati Kaushik.A Quantitative Chemotherapy Genetic Interaction
Map Reveals Factors Associated with PARP InhibitorResistance