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Nature Medicine|突破性進(jìn)展，同濟(jì)大學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制新通路
| 導(dǎo)讀 | 研究發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調(diào)節(jié)作用，這可能是其抑瘤作用的原因之一。為擴(kuò)大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點(diǎn)阻滯的應(yīng)用提供了機(jī)制基礎(chǔ)。 |
來源：inature
iNature：2018年5月7日，華中科技、美國德克薩斯州大學(xué)彭廣課題組等人在Nature Medicine上在線發(fā)表了題為"ARID1A deficiency promotes mutability and potentiates therapeutic antitumor immunity unleashed by immune checkpoint blockade"的文章，該研究發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調(diào)節(jié)作用，這可能是其抑瘤作用的原因之一。為擴(kuò)大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點(diǎn)阻滯的應(yīng)用提供了機(jī)制基礎(chǔ)。
ARID1A(AT-富相互作用域1A，又稱BAF250a)是腫瘤中zui常見的突變基因之一【1，2】。大多數(shù)ARID1A突變都是失活突變，導(dǎo)致ARID1A基因表達(dá)缺失【3】，從而使ARID1A成為一個(gè)很差的治療靶點(diǎn)。因此，研究ARID1A缺乏癥對ARID1A突變型腫瘤治療的影響具有重要的臨床意義。
ARID1A與MSH2交互
在蛋白質(zhì)組學(xué)中，我們發(fā)現(xiàn)ARID1A與錯(cuò)配修復(fù)(MMR)蛋白MSH 2相互作用。ARID1A在DNA復(fù)制過程中向染色質(zhì)中吸收MSH 2，促進(jìn)MMR的產(chǎn)生。反之，ARID1A失活會損害MMR，增加突變。ARID1A缺失與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、基因組特征、C>T突變模式和多個(gè)人類腫瘤類型突變負(fù)荷增加有關(guān)。
ARID1A缺陷通過調(diào)節(jié)MMR來促進(jìn)可變性
同一基因小鼠ARID1A缺乏的卵巢癌細(xì)胞株形成的腫瘤，突變量增加，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞數(shù)增加，pd-L1表達(dá)增加。值得注意的是，抗pd-L1抗體治療可降低小鼠的腫瘤負(fù)擔(dān)，延長小鼠的存活時(shí)間，但不能抑制ARID1A野生型卵巢腫瘤的發(fā)生。這些結(jié)果表明ARID1A缺陷可能導(dǎo)致腫瘤MMR和突變表型受損，并可能與免疫檢查點(diǎn)阻斷治療有關(guān)。
ARID1A缺陷與MMR缺陷突變表型相關(guān)
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑因子ARID1A與MMR蛋白MSH 2相互作用。ARID1A對MMR和突變有調(diào)節(jié)作用，這可能是其抑瘤作用的原因之一。與研究人員之前的研究發(fā)現(xiàn)一致，先前的研究表明ARID1A突變與腫瘤樣本分析中的MSI相關(guān)，ARID1A突變與別子宮內(nèi)膜癌【4】的預(yù)后相關(guān)。免疫檢查點(diǎn)封鎖是癌癥治療中zui有希望的新方法之一。
ARID1A缺陷型腫瘤表現(xiàn)出TIL增加，免疫檢查點(diǎn)激活以及對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的敏感性
因此，臨床迫切需要確定可能受益于特定免疫治療的分子腫瘤亞型。該研究結(jié)果提示ARID1A狀態(tài)是Pd-1-PD-L1免疫檢查點(diǎn)通路抑制劑的潛在預(yù)測因子。zui近，發(fā)現(xiàn)編碼SWI / SNF復(fù)合物組分的PBRM1突變與免疫治療的益處有關(guān)【5,6】。該研究可能為擴(kuò)大SWI / SNF通路突變腫瘤患者免疫檢查點(diǎn)阻滯的應(yīng)用提供了機(jī)制基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)
1、Wilson, B. G. & Roberts, C. W. SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer. Nat. Rev. Cancer 11, 481–492 (2011).
2、Wu, J. N. & Roberts, C. W. ARID1A mutations in cancer: another epigenetic tumor suppressor? Cancer Discov.3, 35–43 (2013).
3、Wu, R. C., Wang, T. L. & Shih, Ie. M. The emerging roles of ARID1A in tumor suppression. Cancer Biol. Ther.15, 655–664 (2014).
4、Allo, G. et al. ARID1A loss correlates with mismatch repair deficiency and intact p53 expression in high-grade endometrial carcinomas. Mod. Pathol. 27, 255–261 (2014).
5、Pan, D. et al. A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell-mediated killing.Science 359, 770–775 (2018).
6、Miao, D. et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science359, 801–806 (2018).