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Cell：重磅！mTORC1蛋白復合物也能控制著細胞內(nèi)部的擁擠度
在歷*研究得多的蛋白機器中，人們很早就已知道m(xù)TORC1能夠感知細胞是否具有足夠的能量來產(chǎn)生它作為生長的一部分而進行繁殖所需的蛋白。鑒于mTORC1的錯誤版本導致癌癥中觀察到的異常生長，自1970年以來，針對這種復合物的藥物已成為1300項臨床試驗的主題。
如今，在一項新的研究中，來自德國馬克斯-普朗克生化研究所和美國紐約大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)mTORC1具有第二個非常重要的功能：控制人細胞內(nèi)的“擁擠度”。這一發(fā)現(xiàn)解釋了細胞用來調(diào)節(jié)其行為的內(nèi)部工作機制，并更密切地將mTORC1相關基因的功能失調(diào)與幾種衰老疾病關聯(lián)在一起。相關研究結(jié)果于2018年6月21日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“mTORC1 Controls Phase Separation and the Biophysical Properties of the Cytoplasm by Tuning Crowding”。論文通信作者為紐約大學醫(yī)學院的Liam Holt博士和馬克斯-普朗克生化研究所的B.D. Engel博士。
圖片來自CC0 Public Domain。
Holt說，“我們的研究結(jié)果開始闡明mTORC1驅(qū)動的擁擠變化如何導致人類細胞的內(nèi)部隨著年齡的增長而發(fā)生固化，從而將更多的蛋白包裝到相同的空間中并干擾要求它們移動的功能。 這項研究也可能有助于解釋出現(xiàn)在心血管疾病、糖尿病和阿爾茨海默病患者的細胞中的固體蛋白團塊的起源。”
自由移動
基于過去的研究，生物學家們早就得出結(jié)論：細胞為了存活需要限制它們的充滿液體的內(nèi)部空間（即細胞質(zhì)）中的蛋白數(shù)量。具體而言，當前的這項研究發(fā)現(xiàn)mTORC1復合物通過確定核糖體的數(shù)量來控制擁擠度。核糖體是合成蛋白的多蛋白機器。
通過對細胞進行基因改造來讓它們制造它們自己的發(fā)光示蹤劑來測量擁擠度，這些研究人員發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整mTORC1的作用水平，它們能夠讓核糖體在人腎細胞的細胞質(zhì)中的擴散（移動）能力發(fā)生兩倍波動。
進一步的實驗證實核糖體作為由mTORC1調(diào)控的主要“擁擠劑”發(fā)揮作用，從而影響大分子的物理環(huán)境---比如那些對細胞生長和死亡特別重要的物理環(huán)境，但不會打擾依賴于單個蛋白的反應。
許多蛋白幾乎不溶解在細胞中，盡可能多地彼此之間結(jié)合在一起以便與周圍的液體相互作用。這些研究人員說，擁擠增加了這些類似結(jié)構的分子一起經(jīng)歷從一種物質(zhì)狀態(tài)到另一種狀態(tài)（例如從液體變成固體）的機會。在這樣的“相變（phase transition）”中，在細胞質(zhì)液體中擴散開來的相似蛋白聚集在一起形成致密液滴。
Holt 說，“就目前而言，相變相關的生物學后果是一個競爭非常激烈的研究領域，比如，新出現(xiàn)的理論提示著遺傳物質(zhì)形成有助于開啟和關閉基因的液滴。”
通過將蛋白復合物分離到相分離的液滴或更均勻致密的凝膠中，細胞形成不與它們的周圍環(huán)境自由混合的半隔室（semi-compartment），在那里，更顯著的更快的生物反應發(fā)生著。
當前的這項研究提示著mTORC1功能失調(diào)可能會增加擁擠度，因而導致液滴和凝膠成為衰老疾病患者的細胞中發(fā)現(xiàn)的固體，如阿爾茨海默病患者腦組織中堆積的tau蛋白纖維。
此外，Holt說，幾十年來，基于mTORC1的抗癌藥物取得有限的成功，這部分上在于擁擠效應。比如， mTORC1活化在一些情況下可能在引發(fā)癌癥中起著比較重要的作用，但是隨著癌細胞擠滿了核糖體，這隨后可能會在阻止侵襲性癌癥生長。因此，當前的研究路線可能有助于根據(jù)患者的癌癥階段制定何時使用mTORC1抑制劑的新指導方針。
展望未來，這些研究人員也正在研究擁擠度如何影響不同細胞類型中的相變過程，其長期目標是設計用于治療神經(jīng)退行性病變和癌癥的抗擁擠療法。（生物谷 ）
參考資料：
M. Delarue9, G.P. Brittingham9, S. Pfeffer et al. mTORC1 Controls Phase Separation and the Biophysical Properties of the Cytoplasm by Tuning Crowding. Cell, Published online: June 21, 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.05.042