內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)不同壁切應(yīng)力的表觀遺傳反應(yīng)

時(shí)間：2021/11/22閱讀：285

內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）通過各種機(jī)械受體和機(jī)械傳感器對(duì)血流流動(dòng)作出反應(yīng)，從 ECs 頂膜上的糖萼（GCX）開始到細(xì)胞內(nèi)整合素和細(xì)胞骨架元件。正常的生理流被認(rèn)為是層流，這與 ECs 的生理表型和流動(dòng)模式的擾動(dòng)有關(guān)，例如湍流、渦流、極低的壁面剪切應(yīng)力（WSS），通常都會(huì)導(dǎo)致血管病變，例如動(dòng)脈粥樣硬化和腦動(dòng)脈瘤的生長和破裂。

MicroRNAs（miRNAs）是非編碼的小型 RNA。miRNAs 被證明參與了幾乎所有的生理和病理過程，特別是它們被證明與動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈瘤病理有關(guān)。已知幾種 miRNAs 對(duì)流動(dòng)敏感（稱為mechano-miRNAs）并介導(dǎo) ECs 對(duì)流動(dòng)模式和壓力的反應(yīng)，因此它們參與了血管疾病的病理過程，特別是動(dòng)脈粥樣硬化血流紊亂，已知低 WSS 和高振蕩剪切指數(shù)會(huì)誘導(dǎo)和傳播這種病理過程。

雖然 WSS 的紊亂過程及其對(duì) ECs 反應(yīng)和 miRNA 表達(dá)的影響在動(dòng)脈粥樣硬化中得到了很好的研究，但是對(duì)于 WSS 和 ECs 病理導(dǎo)致腦動(dòng)脈瘤的形成、生長或破裂之間的關(guān)系仍然沒有很好的理解。因此全面了解 ECs 對(duì) WSS 的反應(yīng)并將它們與腦動(dòng)脈瘤中已知的病理機(jī)制聯(lián)系起來將有助于解決關(guān)于腦動(dòng)脈瘤生長和破裂的爭(zhēng)論。

基于此，來自日本仙臺(tái)東北大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院神經(jīng)外科系、生物醫(yī)學(xué)流動(dòng)動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)室等領(lǐng)域的專家學(xué)者進(jìn)行了深入研究，該研究使用 miRNAs 和基因表達(dá)作為分析手段，旨在評(píng)估不同層流剪切應(yīng)力（SS）大小，無論是高還是低，與生理 SS 相比，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)的影響。

首先將培養(yǎng)皿中的匯合 ECs 暴露于不同量級(jí)的剪切應(yīng)力 SS 下 24 小時(shí)，在暴露于正常（2 Pa）、高（10 Pa）或低（0.4 Pa）WSS 后，ECs 通過上調(diào)或下調(diào)不同的 miRNAs 組做出不同的反應(yīng)。微陣列分析暴露在不同 WSS 大小的層流應(yīng)力下的 ECs 誘導(dǎo)的 miRNA 差異表達(dá)。（圖 1）

圖 1

分析的 358 個(gè) miRNAs 的熱圖顯示出高 WSS 組和正常 WSS 組相對(duì)于低 WSS 組的聚類。

在最初測(cè)試的 358 個(gè) miRNAs 中，有8個(gè)是顯著的：4個(gè)在低 WSS 條件下上調(diào)，4個(gè)在高 WSS 條件下上調(diào)。

在下一步中，研究人員使用第一步中發(fā)現(xiàn)的 8 種重要 miRNAs 中的每一種的引物，通過實(shí)時(shí) PCR（qPCR）分析確認(rèn)了微陣列的結(jié)果，比較了 LWSS 組（0.4 Pa）和 HWSS 組（10 Pa），因?yàn)樗鼈冿@示出對(duì) miRNA 表達(dá)的強(qiáng)烈區(qū)分。

總的來說，qPCR 證實(shí)了該實(shí)驗(yàn)中存在五個(gè)重要的 miRNAs。3個(gè) miRNAs 在 LWSS 條件下上調(diào)，2個(gè)在 HWSS 條件下上調(diào)。（圖 2 # *）

圖 2

對(duì)微陣列發(fā)現(xiàn)的八種重要 miRNAs 的基于 qPCR 的驗(yàn)證。

4種 miRNAs 在 LWSS 條件下上調(diào) ，2種在 HWSS 條件下上調(diào)且具有顯著性。

為了分析不同流動(dòng)條件下 ECs 的表型，以更好地了解這些miRNAs 在各自流動(dòng)應(yīng)力組中的可能作用。再下一步，研究人員選擇 KLF2、KLF4、VCAM1、ICAM-1、E-Selectin（SELE）和 NOS3 進(jìn)行基因表達(dá)分析，因?yàn)樗鼈兣c內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)流動(dòng)的反應(yīng)有關(guān)，以評(píng)估增加 WSS 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷和反應(yīng)的影響。

在實(shí)驗(yàn)設(shè)置下；KLF2 和 KLF4 在 LWSS 條件下顯著下調(diào)，而在 HWSS 下，與任意選擇的 2 Pa 的對(duì)照 WSS 相比，KLF2 和 KLF4 上調(diào)，表明 ECs 對(duì) HWSS 具有有利的抗炎、動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)反應(yīng)。另一方面，VCAM1、ICAM-1 和 E-selectin 在 0.4 Pa 的低 WSS 組和 2 Pa 組之間沒有顯著變化。然而，它們?cè)诟?WSS 下上調(diào)。NOS3 是內(nèi)皮型一氧化氮有效性的調(diào)節(jié)因子，其表達(dá)水平與WSS的大小直接相關(guān)。

最后，實(shí)驗(yàn)分析了 miRNA-mRNA 功能相互作用網(wǎng)絡(luò)以及受每個(gè) miRNA 簇*調(diào)控的通路。結(jié)果表明在 LWSS 條件下上調(diào)的 miRNAs 對(duì)細(xì)胞凋亡有顯著影響。對(duì)與 HWSS 上調(diào)的 miRNAs 相互作用的一組基因的分析表明，最富集的途徑是 RAS 途徑，以及其他發(fā)育和增殖途徑。

總之，該研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)有趣的理論橋梁，對(duì)腦動(dòng)脈瘤病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)空白，并提出了新的、未報(bào)道的血流響應(yīng)性ECs；實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還暗示了 ECs 感知不同流態(tài)的不同機(jī)制，這非常值得研究。最后，雖然有一些與腦動(dòng)脈瘤的生長和破裂有關(guān)的病理機(jī)制，它們跨越了動(dòng)脈瘤壁的所有層，但將這些機(jī)制與動(dòng)脈瘤內(nèi)部的實(shí)際血流動(dòng)力學(xué)和體外觀察相聯(lián)系，對(duì)于全面了解腦動(dòng)脈瘤的病理生理學(xué)是至關(guān)重要的。

參考文獻(xiàn)：Rashad S, Han X, Saqr K, Tupin S, Ohta M, Niizuma K, Tominaga T. Epigenetic response of endothelial cells to different wall shear stress magnitudes: A report of new mechano-miRNAs. J Cell Physiol. 2020 Nov;235(11):7827-7839. doi: 10.1002/jcp.29436. Epub 2020 Jan 8. PMID: 31912899.

圖片來源：所有圖片均來源于參考文獻(xiàn)

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