白脂素（Asprosin）是一種新型脂肪細胞因子，主要由禁食期間白色脂肪組織中的脂肪細胞分泌，能夠快速誘導生成葡萄糖并且調(diào)控肝臟中葡萄糖的釋放。據(jù)報道，在飲食誘導的肥胖者中也觀察到由 Asprosin 刺激的葡萄糖產(chǎn)生。在正常情況下，這種分子的活性有助于通過調(diào)節(jié)食欲和葡萄糖分泌來維持適當?shù)哪芰糠€(wěn)態(tài)。此外，一些研究表明，在肥胖個體以及胰島素抵抗和1型糖尿?。―M1）或2型糖尿?。―M2）的患者中觀察到其病理性升高水平。然而，人們對 Asprosin 作用機制知之甚少，特別是在關(guān)鍵胰島素敏感組織（骨骼肌和胰腺β細胞）中誘導炎癥以及通過激活促炎機制加劇組織損傷的機制方面。

研究表明，Asprosin 在高血糖條件下通過激活與 TLR4 通路相關(guān)的促炎機制來損害胰腺β細胞的胰島素分泌。研究還發(fā)現(xiàn)，Asprosin 通過產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和誘導促炎因子來降低骨骼肌胰島素敏感性，并通過激活 IKKβ-NF-κBp65 通路增強肥胖個體中高脂血癥誘導的內(nèi)皮炎癥。然而，迄今為止，沒有證據(jù)表明 Asprosin 直接或間接負責調(diào)控脂肪細胞功能，導致肥胖相關(guān)炎癥。但是，它在肥胖中的顯著升高水平和相關(guān)的組織損傷增強，以及胰腺和骨骼肌中促炎反應的激活表明，它至少部分參與了中度肥胖相關(guān)炎癥的調(diào)控。

因此，波蘭雅蓋隆大學生物力學和運動機能學系的一項研究旨在確定 Asprosin 是否對模擬肥胖相關(guān)炎癥狀態(tài)的脂肪細胞-巨噬細胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中的中度炎癥過程具有調(diào)節(jié)作用，同時確定成熟脂肪細胞（即脂肪細胞的肥大）是否影響 Asprosin 作用的性質(zhì)。研究成果發(fā)表在 International Journal of Molecular Sciences 期刊題為“Asprosin Enhances Cytokine Production by a Co-Culture of Fully Differentiated Mature Adipocytes and Macrophages Leading to the Exacerbation of the Condition Typical of Obesity-Related Inflammation"。

為了研究 Asprosin 對中度肥胖相關(guān)炎癥發(fā)展的影響，研究人員選用小鼠 3T3-L1 前脂肪細胞和 RAW264.7 巨噬細胞為實驗細胞株，體外培養(yǎng) 3T3-L1 前脂肪細胞誘導分化為成熟脂肪細胞，然后構(gòu)建脂肪細胞和巨噬細胞的共培養(yǎng)。考慮到脂肪細胞的分化階段和成熟度以及脂滴沉積的影響，在分化 7、14 和 21 天后進行評估。首先，評估了 Asprosin 對不同分化階段細胞共培養(yǎng)物的整體活力和活性的影響。結(jié)果表明，Asprosin（0-100 nM）對分化第 7、14 和 21 天的細胞活力和整體活性沒有影響。

然后，在有和沒有脂多糖（LPS）刺激的共培養(yǎng)物中評估了 Asprosin 對關(guān)鍵促炎細胞因子（如 TNF-α、IL-1β、IL-6和 HMGB1）表達和釋放強度的影響。結(jié)果表明，單獨使用Asprosin 對所分析細胞因子的表達和釋放沒有影響，僅在進行 LPS 刺激時觀察到效果。在不wan全成熟細胞（LPS刺激）共培養(yǎng)物（第14天）中，Asprosin 不調(diào)節(jié)關(guān)鍵炎癥細胞因子的表達和釋放。然而，在較高濃度的 Asprosin下，在低成熟度共培養(yǎng)物（第 7 天）中，主要促炎細胞因子（即 TNF-α、IL-6 和 HMGB1）的表達和釋放強度與 LPS 刺激的共培養(yǎng)物相比降低。

當 Asprosin 作用于含有wan全分化和成熟脂肪細胞的 LPS 刺激的共培養(yǎng)物時，觀察到不同的效果（第21天）。最高濃度的Asprosin（100 nM）導致促炎 TNF-α，IL-6，IL-1β（圖1）和 HMGB1 細胞因子的升高。在 mRNA 水平上的表達分析表明，細胞因子釋放的增加取決于這些細胞因子在巨噬細胞和脂肪細胞中表達的增強（圖1）。值得注意的是，Asprosin 在巨噬細胞中的作用似乎比在脂肪細胞中更明顯，巨噬細胞中的細胞因子表達水平遠高于脂肪細胞。此外，促炎因子在脂肪細胞-巨噬細胞共培養(yǎng)物中的表達明顯高于脂肪細胞和巨噬細胞的單培養(yǎng)，表明這些細胞在共培養(yǎng)中的合作具有顯著的累加效應。這些觀察結(jié)果證實，構(gòu)建脂肪組織并參與肥胖相關(guān)炎癥發(fā)展的兩個細胞群都對 Asprosin 的作用敏感，Asprosin 作為促炎激活因子作用于它們。

圖1    Asprosin 對脂多糖（LPS，100 ng/mL）誘導的細胞因子 mRNA 表達和釋放的影響：分化的第 21 天，在脂肪細胞-巨噬細胞共培養(yǎng)物（上）中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（A）、白細胞介素-6（IL-6）（B）和白細胞介素-1 β（IL-1β）（C），和在脂肪細胞和巨噬細胞單一培養(yǎng)物（下）中 TNF-α（D）、IL-6（E）和 IL-1β（F）。

Asprosin 對瘦素和脂聯(lián)素（關(guān)鍵的脂肪因子）釋放的影響取決于脂肪細胞的成熟程度。在共培養(yǎng)的第7天和第14天，無論 LPS 是否刺激，Asprosin 都沒有影響這兩種脂肪因子在 mRNA 和蛋白質(zhì)水平上的釋放。然而，高濃度 Asprosin 作用于成熟的 LPS-刺激的共培養(yǎng)物和脂肪細胞單培養(yǎng)物均降低了抗炎脂聯(lián)素的釋放，同時瘦素的釋放略有增加。這種效應在脂聯(lián)素的 mRNA 和蛋白質(zhì)水平上都很明顯（圖2）。與關(guān)鍵促炎細胞因子的釋放一樣，脂肪細胞單培養(yǎng)中脂肪因子的水平低于共培養(yǎng)水平，這可能表明巨噬細胞的累加相互作用。

圖2    Asprosin 對 LPS（100 ng/mL）誘導的瘦素表達和釋放（A）或脂聯(lián)素表達和釋放（B）的影響在分化 21 天時脂肪細胞-巨噬細胞共培養(yǎng)物中，以及瘦素表達和釋放（C）或脂聯(lián)素表達和釋放（D）在分化 21 天時脂肪細胞單培養(yǎng)物中。

最后，實驗評估了 Asprosin 對巨噬細胞流入脂肪組織的影響，這是由脂肪組織中細胞釋放的趨化因子的活性引起的。巨噬細胞與肥胖相關(guān)的中度炎癥的發(fā)展相關(guān)。為此，研究了巨噬細胞向脂肪細胞培養(yǎng)物遷移的上清液。

結(jié)果表明，Asprosin 通過作用于成熟的脂肪細胞培養(yǎng)物來影響巨噬細胞釋放的趨化因子和遷移。高劑量的 Asprosin 顯著增加了巨噬細胞在第 21 天從培養(yǎng)物向共培養(yǎng)物和脂肪細胞上清液的遷移程度，但在第 7 天或第 14 天沒有從培養(yǎng)物中遷移（圖3 A）。這表明，Asprosin 增加巨噬細胞向培養(yǎng)的成熟肥大脂肪細胞的遷移。這種遷移活性的增加與巨噬細胞主要趨化因子 MCP-1 的表達和釋放增加相對應（圖3 B）。在培養(yǎng)第7天，注意到 MCP-1 表達略有下降，然而，這并沒有被趨化因子本身釋放減少或巨噬細胞內(nèi)流減少所證實。此外，如前所述，MCP-1 在巨噬細胞中的表達明顯高于脂肪細胞（圖3 B）。因此，Asprosin 對巨噬細胞的影響比對脂肪細胞的影響更強烈。然而，沒有觀察到 Asprosin 對巨噬細胞內(nèi)流和無 LPS-處理的細胞釋放的 MCP-1 水平的影響?？赡茉诜逝譅顟B(tài)下，其升高的水平可能會增加免疫活性細胞涌入脂肪組織，從而增強組織的促炎活化。

圖3     （A）Asprosin 對在不同 Asprosin 濃度（0、10、50 或 100 nM）下培養(yǎng) 24 小時（分化 21 天后）的RAW 264.7 巨噬細胞遷移到從共培養(yǎng)物或脂肪細胞中收集的條件培養(yǎng)基中的影響。（B）脂肪細胞-巨噬細胞共培養(yǎng)物或脂肪細胞培養(yǎng)物中Asprosin 對脂多糖（LPS）誘導的單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）mRNA 表達和釋放的影響。

總之，這項研究初次利用脂肪細胞和巨噬細胞的共培養(yǎng)評估了 Asprosin 對肥胖相關(guān)疾病典型炎癥激活的影響。這項研究使我們能夠確定與肥胖相關(guān)的炎癥是否至少一定程度上與 Asprosin 的活性有關(guān)，Asprosin 的濃度在肥胖人群中增加。根據(jù)獲得的結(jié)果，可以得出結(jié)論，Asprosin 作為從肥胖個體的脂肪組織釋放的生物分子，可以被認為是具有潛在促炎作用的免疫調(diào)節(jié)因子。Asprosin 不僅可能調(diào)節(jié)食物攝入，還可能通過發(fā)展中度肥胖相關(guān)的炎癥與肥胖相關(guān)疾病的病理機制有關(guān)。

參考文獻：Mazur-Bialy AI. Asprosin Enhances Cytokine Production by a Co-Culture of Fully Differentiated Mature Adipocytes and Macrophages Leading to the Exacerbation of the Condition Typical of Obesity-Related Inflammation. Int J Mol Sci. 2023 Mar 17;24(6):5745. doi: 10.3390/ijms24065745. PMID: 36982813; PMCID: PMC10056564.

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