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美國FDA繼2019年9月13日發(fā)出警示在雷尼替丁樣品中檢出NDMA后，于2020年4月1日發(fā)布公告要求制藥商立即從市場上撤回所有處方和非處方（OTC）雷尼替丁產(chǎn)品。這是正在進行對雷尼替丁（商品名 Zantac，善胃得）中N-亞硝基二甲胺（NDMA）污染物管控的新舉措。FDA已經(jīng)確定，某些雷尼替丁產(chǎn)品中的雜質(zhì)會隨著時間的推移以及在高于室溫條件下存儲而增加，并可能導(dǎo)致消費者暴露于不可接受的雜質(zhì)水平中。

NDMA是個什么鬼？

NDMA全名N-二甲基亞硝胺又稱二甲基亞硝基胺，分子式C2H6N2O，分子量74.08，黃色液體，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，屬于亞硝胺類化合物。NDMA的合成通常由二甲胺與亞硝酸鹽在酸性條件下反應(yīng)生成。

根據(jù)ICH M7通則對基因毒性雜質(zhì)的分類原則，NDMA應(yīng)屬于第一類已知誘變性和致癌性的物質(zhì)。在世界衛(wèi)生組織癌癥研究機構(gòu)公布的致癌物清單中NDMA被列為2A類致癌物。

NDMA大事記

1、2018年7月5日

歐盟醫(yī)藥管理局（EMA）公告宣布，中國某藥企原料藥纈沙坦含有雜質(zhì)NDMA。

2、2018年7月13日

FDA發(fā)布通告，提醒醫(yī)生和患者關(guān)于幾種含有纈沙坦活性成分的高血壓和心力衰竭治療藥的自愿召回。召回原因是纈沙坦原料藥中含有基因毒性雜質(zhì)NDMA。

3、2018年9月28日

FDA對中國某藥企部分產(chǎn)品發(fā)布進口禁令，意大利要求歐盟國家停止進口該公司纈沙坦原料藥及中間體。歐盟也在其網(wǎng)站發(fā)布類似公告。

4、2019年9月13日

FDA警示在雷尼替丁樣品中檢出亞硝基二甲胺（NDMA）。

5、2019年12月5日

美國FDA宣布開始檢測一線降糖藥二甲雙胍的樣品是否含有超過限度的致癌物NDMA，如果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍藥品中存在高含量的NDMA，將酌情建議召回。

NDMA從哪來？

遺傳毒性雜質(zhì)主要來源于原料藥合成過程中的起始物料、中間體、試劑和反應(yīng)副產(chǎn)物。此外，藥物在合成、儲存或者制劑生產(chǎn)過程中也可能會降解產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì)。藥物中NDMA的可能來源包含以下方面：

1. 硝酸環(huán)境下與體系中的二甲胺發(fā)生反應(yīng)得到

2. 藥物本身發(fā)生降解產(chǎn)生二甲胺，然后繼續(xù)與硝酸鹽反應(yīng)得到

3. 生產(chǎn)工藝過程中使用了二甲胺前體試劑，由其發(fā)生降解得到

4. 藥物含有二甲胺或者類似結(jié)構(gòu)，通過氯胺化或者氧化等途徑降解產(chǎn)生NDMA，如雷尼替丁、二甲雙胍等

5. 藥物合成過程中使用了疊氮試劑或亞硝酸鹽，在有二甲胺供體的情況下反應(yīng)生成NDMA，如四氮唑類藥物纈沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦等

6. 其他途徑引入，如制藥用水、輔料等

NDMA限度值？

根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，NDMA的可接受限度AI值為0.005~0.016 µg/kg，換算后為0.375~1.2 µg/天。根據(jù)不同藥物的用藥特點，對NDMA的限度做了不同要求。2018年12月FDA發(fā)布了血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）藥物中NDMA的可接受攝入量為96 ng/天。NMPA對纈沙坦的生產(chǎn)要求中規(guī)定了NDMA的限度不得過千萬分之三（相當于EMA的暫定參考限定值0.3 ppm）。此外，在FDA的公告信中也提到二甲雙胍中NDMA的可接受日攝入水平為96 ng/天，根據(jù)該值及大日劑量則可計算出二甲雙胍藥品中NDMA的限度控制水平。如鹽酸二甲雙胍片大日劑量為2 g，則該產(chǎn)品中NDMA的可接受攝入水平是0.048 ppm。

對于雷尼替丁，FDA在公告信中提到，建議制藥公司如檢測發(fā)現(xiàn)NDMA超出可接受日攝入水平（雷尼替丁96 ng/天或0.32 ppm）則因召回其產(chǎn)品。此次全面撤回是發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)NDMA會隨著時間的推移以及在高于室溫條件下存儲而增加，從而導(dǎo)致嚴重的用藥安全問題。

NDMA如何測？

藥品中遺傳毒性雜質(zhì)NDMA的含量極微，控制限度比較低，對檢測方法靈敏度提出了很高的要求。目前中國NMPA、美國FDA、歐洲藥典委員會EDQM及加拿大衛(wèi)生部等機構(gòu)公布的NDMA檢測方法主要有GCMS、GC-MS/MS、LC、LC-HRMS、LC-MS/MS法等。隨著美國雷尼替丁的退市，今后雷尼替丁中的NDMA測定需求尚未可知，但其他藥品如沙坦類藥物、替丁類藥物、二甲雙胍等這些藥物中的基因毒性雜質(zhì)地測定仍將繼續(xù)。

LCMS-8050同時測定沙坦類

藥物中NDMA、NDEA和NMBA

5.0 ng/mL標準樣品MRM色譜圖

島津版完整解決方案

在經(jīng)歷范圍內(nèi)對基因毒性雜質(zhì)致癌的恐慌之后，藥品監(jiān)管機構(gòu)越來越警惕其他藥物可能受到污染的風險。從纈沙坦到雷尼替丁，再到二甲雙胍，由遺傳毒性雜質(zhì)NDMA引起的風波接連不斷，NDMA控制的重要性不言而喻。為規(guī)范和指導(dǎo)化學藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究和審評，2020年1月6日國家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《化學藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，面向社會公開征求意見。為了更好地對該類藥物中的遺傳毒性雜質(zhì)進行質(zhì)量控制，島津公司開發(fā)了基于GCMS、GCMS/MS、LC、LCMS/MS以及Q-TOF平臺的相關(guān)藥物中NDMA檢測方法，精心匯編了《化學藥中遺傳毒性雜質(zhì)NDMA的檢測方案》。此外，為了應(yīng)對制藥行業(yè)相關(guān)用戶的需求，島津分析中心還編寫了《藥品中基因毒性雜質(zhì)檢測整體解決方案》，收入了藥品中磺酸酯類、亞硝胺類、殘留溶劑等基因毒性雜質(zhì)的應(yīng)用方案。希望我們的工作能夠為您帶來幫助。