5月18日，微生物學(xué)期刊Nature Microbiology在線發(fā)表了中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院沈建忠院士團(tuán)隊(duì)題為“A broad-spectrum antibiotic adjuvant reverses multidrug resistant Gram-negative pathogens”的文章。該研究發(fā)現(xiàn)了一種新型廣譜抗菌增效劑，能夠恢復(fù)多重耐藥革蘭氏陰性菌對(duì)多種抗菌藥物的敏感性，為合理用藥和治療多藥耐藥病原菌感染提供了新策略。15:42 2020/7/2

使用儀器：島津LCMS-8045

抗菌藥物的大規(guī)模、不合理使用加速了耐藥性細(xì)菌的產(chǎn)生和傳播，導(dǎo)致多種抗菌藥物對(duì)細(xì)菌感染的療效降低，甚至無(wú)效。為保障人類(lèi)健康和畜牧業(yè)健康持續(xù)發(fā)展，開(kāi)發(fā)有效的治療方案和尋找新型抗菌藥物或抗菌增效劑勢(shì)在必行。新型抗菌藥物及替代物的研發(fā)成本高昂，周期長(zhǎng)；相較于新藥開(kāi)發(fā)，提高現(xiàn)有抗菌藥物的療效，成本相對(duì)較低，且安全高效，成為近年的研究熱點(diǎn)。目前臨床上常用的抗菌增效劑主要有兩類(lèi)，分別是上世紀(jì)七十年代和八十年代上市的磺胺增效劑和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。這兩類(lèi)增效劑均只能增強(qiáng)某一類(lèi)抗菌藥物的治療效果，但隨著多重耐藥菌特別是革蘭氏陰性耐藥菌的廣泛流行，由于其作用機(jī)制的單一性已導(dǎo)致這兩類(lèi)增效劑在臨床上的應(yīng)用價(jià)值凸顯不足。

尋找新型廣譜抗菌增效劑是提高現(xiàn)有抗菌藥物療效，延長(zhǎng)其使用壽命的重要措施。在該研究中，*報(bào)道了一種新型線性短鏈廣譜抗菌增效劑SLAP-S25，可以提高多種臨床常用抗菌藥物如四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、氧氟沙星、利福平和多粘菌素對(duì)多重耐藥大腸桿菌以及其它耐藥的革蘭氏陰性菌的抗菌效果。研究表明SLAP-S25和多粘菌素聯(lián)合應(yīng)用恢復(fù)了10種不同的多粘菌素耐藥革蘭氏陰性菌對(duì)多粘菌素的敏感性，但對(duì)肺炎克雷伯菌則需采用SLAP-S25和其他種類(lèi)抗菌藥聯(lián)用策略。同時(shí)，SLAP-S25和多粘菌素聯(lián)合應(yīng)用有效抑制了87株臨床分離的多粘菌素耐藥大腸桿菌的生長(zhǎng)。此外，SLAP-S25不僅能恢復(fù)攜帶多粘菌素耐藥基因mcr的革蘭氏陰性菌對(duì)多粘菌素的敏感性，還能降低其用藥量，為保障多粘菌素類(lèi)藥物作為抗革蘭氏陰性菌感染的“后一道防線”提供了新思路和技術(shù)支持。

圖1  SLAP-S25增強(qiáng)多種抗菌藥物對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌效果

通過(guò)構(gòu)效關(guān)系分析揭示SLAP-S25的苯環(huán)側(cè)鏈?zhǔn)瞧浒l(fā)揮作用的活性中心。發(fā)現(xiàn)SLAP-S25與革蘭氏陰性菌外膜主要成分脂多糖（LPS）結(jié)合后破壞外膜完整性，導(dǎo)致外膜通透性增加。有趣的是，SLAP-S25與LPS的結(jié)合不受MCR酶修飾的影響。隨后，SLAP-S25靶向識(shí)別細(xì)菌內(nèi)膜的磷脂酰甘油（PG），推測(cè)其與PG頭部基團(tuán)的磷酸根結(jié)合，增加細(xì)菌內(nèi)膜的通透性。SLAP-S25通過(guò)雙重作用大大提高了革蘭氏陰性菌內(nèi)膜和外膜的通透性，促進(jìn)多種抗菌藥物在細(xì)菌的胞內(nèi)累積，從而發(fā)揮增效作用。值得注意的是PG作為細(xì)菌內(nèi)膜組分中普遍存在的膜磷脂分子，但在哺乳動(dòng)物中含量很低。這進(jìn)一步解釋了SLAP-S25的高選擇性和安全性，保障了低細(xì)胞毒性和溶血性，有較好的成藥潛力。

圖2  SLAP-S25靶向識(shí)別磷脂酰甘油（PG）

在三種動(dòng)物感染模型，包括大蠟螟細(xì)菌感染模型，小鼠腹膜炎-敗血癥模型，小鼠腿部感染模型中，SLAP-S25與多粘菌素聯(lián)合應(yīng)用顯著提高了多耐藥大腸桿菌感染大蠟螟和小鼠的存活率，降低了小鼠心、肝、脾、肺、腎等臟器中的細(xì)菌載量。此外，在腿部感染模型中，SLAP-S25及多粘菌素聯(lián)合應(yīng)用也顯著降低了小鼠腿部的細(xì)菌載量。

圖3  SLAP-S25和多粘菌素聯(lián)合應(yīng)用具有良好的體內(nèi)治療效果

以上結(jié)果表明，SLAP-S25是一種新型抗菌增效劑的先導(dǎo)化合物，具有較理想的成藥性。同時(shí)，新發(fā)現(xiàn)的藥物作用靶點(diǎn)PG為活性分子篩選和新型抗菌藥物開(kāi)發(fā)提供了新思路。后續(xù)將圍繞SLAP-S25的作用機(jī)制展開(kāi)深入的研究，為其臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持，實(shí)現(xiàn)多重耐藥革蘭氏陰性病原菌感染的高效治療。

圖4  SLAP-S25作用機(jī)制示意圖

中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院博士研究生宋玫蓉和劉源為共同第一作者，引進(jìn)的“杰出人才”朱奎教授和沈建忠院士為共同通訊作者。本研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金（31922083、21861142006）和高層次引進(jìn)人才科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)等項(xiàng)目資助。

文獻(xiàn)題目：《A broad-spectrum antibiotic adjuvant reverses multidrug resistant Gram-negative pathogens》

使用儀器：島津LCMS-8045

第一作者：宋玫蓉、劉源

共同通訊作者：朱奎、沈建忠

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41564-020-0723-z

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