2020年大的災(zāi)難莫過(guò)于新冠疫情，病毒已經(jīng)在*引起了重大災(zāi)難，嚴(yán)重影響經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人民安全。作為今年大的一場(chǎng)疾病，*都在全力以赴制造相關(guān)治療和預(yù)防產(chǎn)品。

那小伙伴們見(jiàn)到哪些治療和預(yù)防手段呢？

現(xiàn)在的治療手段除了藥物，預(yù)防更需要疫苗來(lái)進(jìn)行，截至2020年12月24日，已有52種新冠肺炎候選疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中13種已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段，包括5種國(guó)產(chǎn)疫苗。

那小伙伴們見(jiàn)到哪些治療和預(yù)防手段呢？

第一個(gè)上市批準(zhǔn)的是德國(guó)BioNTech和美國(guó)輝瑞共同合作研發(fā)的新冠候選疫苗BNT162b2，為mRNA疫苗，當(dāng)然國(guó)內(nèi)也有mRNA疫苗和滅活疫苗等。

mRNA疫苗是什么呀？以前沒(méi)接種過(guò)，它是怎么設(shè)計(jì)出來(lái)的？

mRNA疫苗原理是獲取病毒基因序列后，編碼可以表達(dá)病毒抗原蛋白的基因mRNA（信使核糖核酸），并將其注入人體內(nèi)，體內(nèi)細(xì)胞會(huì)根據(jù)這份“信息”，自己合成病毒的抗原蛋白，模擬病毒傳染，從而誘導(dǎo)人體自身表達(dá)對(duì)應(yīng)抗體。原理如下圖所示：

圖.mRNA疫苗作用機(jī)理

圖片來(lái)源：CAS

mRNA疫苗有哪些關(guān)鍵技術(shù)是研發(fā)重點(diǎn)呢？

有很多地方可以討論，mRNA疫苗重點(diǎn)在于（1）mRNA的體外合成和優(yōu)化，比如說(shuō)，5’帽子優(yōu)化，UTR優(yōu)化，ORF優(yōu)化，Poly（A）尾優(yōu)化 （2）遞送系統(tǒng)的控制，mRNA進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)有一些挑戰(zhàn)，所以需要高效的遞送系統(tǒng)技術(shù)，例如特殊脂質(zhì)體技術(shù)，還涉及相關(guān)的技術(shù)開(kāi)發(fā)。對(duì)于mRNA的加帽技術(shù)原理如下圖所示：

圖.mRNA片段加帽原理

圖片來(lái)源：CAS

mRNA加帽修飾以及Poly（A）尾，如何才能有效控制質(zhì)量呢？

非常專(zhuān)業(yè)的問(wèn)題，今年國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布了新型冠狀病毒預(yù)防用mRNA疫苗藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），提出了對(duì)于5’-帽類(lèi)似物、核苷酸等原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)含有可充分表征產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)的純度檢測(cè)，如質(zhì)譜、核磁、HPLC等方法。利用島津質(zhì)譜可以針對(duì)核酸結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征分析，例如下圖所示：

圖.利用MALDI-ISD-TOF分析核酸分子量表征和匹配碎片離子結(jié)果

疫苗里除了mRNA還有別的成分吧？遞送系統(tǒng)是？

mRNA遞送系統(tǒng)一般是脂質(zhì)體加聚合物材料，比如所美國(guó)上市疫苗里有脂質(zhì)體和聚乙二醇（PEG）成分，關(guān)于質(zhì)量控制方法，此次指導(dǎo)原則提出建議開(kāi)展對(duì)不同批號(hào)的聚合物材料或脂質(zhì)組分對(duì)mRNA的復(fù)合或包封效果、納米顆粒結(jié)構(gòu)完整和粒徑均一性的研究，以確保mRNA納米顆粒制劑的均一性和質(zhì)量可控性，并建議根據(jù)研究結(jié)果擬定陽(yáng)離子聚合物或特殊脂質(zhì)材料可以接受的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。建議申請(qǐng)人明確關(guān)鍵原材料/輔料中的雜質(zhì)殘余及可能影響制劑質(zhì)量屬性的關(guān)鍵要素，擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)含有可充分表征產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)的純度檢測(cè)，如，質(zhì)譜、核磁、HPLC等方法。

原來(lái)如此，我想起來(lái)，近美國(guó)上市疫苗報(bào)道了幾次不良過(guò)敏反應(yīng)事件，說(shuō)是和聚乙二醇有關(guān)系，對(duì)嗎？

圖.疫苗在紐約引起過(guò)敏反應(yīng)事件

圖片來(lái)源：Newsweek

俄羅斯媒體12月19日發(fā)表了一篇文章，文中表示美國(guó)輝瑞公司與德國(guó)生物新技術(shù)公司聯(lián)合研制的新冠疫苗會(huì)帶來(lái)一些過(guò)敏反應(yīng)，美國(guó)藥管局和疫病防控中心聯(lián)手排查，找出“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;。終研究深入后，美國(guó)方面將目標(biāo)縮小在聚乙二醇上，有專(zhuān)家認(rèn)為聚乙二醇是出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的源頭。

聚乙二醇（PEG）成分怎么分析控制呀？

根據(jù)中國(guó)藥典涉及內(nèi)容，對(duì)于聚乙二醇分子量及多分散性可采用基質(zhì)輔助激光解吸附飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF-MS)等方法測(cè)定聚乙二醇的重均/數(shù)均分子量及多分散性。利用島津MALDI-TOF-MS 即可分析PEG成分，例如下圖所示：

PEG-6000的一級(jí)質(zhì)譜圖

原來(lái)mRNA疫苗分析有這么多有趣的事和技巧。

是的呀，祖國(guó)生物藥產(chǎn)業(yè)在一天天壯大。

好的，時(shí)間原因，今天的生物藥島津說(shuō)，程老師就聊到這里，關(guān)于生物藥分析其他方法閑聊。我們下期再會(huì)。