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            島津企業(yè)管理(中國)有限公司

            西格列汀專利到期,仿制時(shí)需關(guān)注亞硝胺雜質(zhì)NTTP

            時(shí)間:2024-10-11 閱讀:289
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            GLP-1類似藥帶火了2型糖尿病治療藥物。除了多肽類藥物之外,小分子化藥也是常用藥物,其中DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制劑是治療2型糖尿病的藥物之一。GLP-1是響應(yīng)食物攝入來增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌和抑制胰高血糖素。但GLP-1的葡萄糖調(diào)節(jié)作用是短暫的(半衰期約2分鐘),因?yàn)樘烊坏腉LP-1可以被DPP-4快速降解。DPP-4抑制劑的作用增加了在體內(nèi)的GLP-1的循環(huán)水平,并保留了GLP-1的降血糖作用,從而改善了血糖控制。

             

            圖片 

            DPP-4抑制劑機(jī)理(圖源:見圖中所示)

             

            默沙東研發(fā)的西格列汀(Sitagliptin)是第一個(gè)DPP-4抑制劑,可單獨(dú)應(yīng)用,或與其他口服降糖藥組成復(fù)方藥物治療2型糖尿病。其優(yōu)點(diǎn)是安全性好,低血糖及體重增加的不良反應(yīng)發(fā)生率低。磷酸西格列汀片是進(jìn)口產(chǎn)品獨(dú)霸市場(chǎng)的典型代表,數(shù)據(jù)顯示,其在2023年國內(nèi)公立醫(yī)院的銷售額為26.56億元,默沙東占據(jù)了99.65%的市場(chǎng)份額。

            據(jù)了解,默沙東的磷酸西格列汀在國內(nèi)的化合物專利CN1290848C已于2022年7月4日到期,但其晶型專利CN100430397C,即保護(hù)磷酸結(jié)晶單水合物的專利有效期至2024年6月18日。

            經(jīng)查詢,國內(nèi)已有30多家藥企有西格列汀或其復(fù)方制劑的仿制藥上市。但是,美國FDA在部分西格列汀制劑中發(fā)現(xiàn)亞硝胺雜質(zhì)(Nitro-STG-19,即NTTP)超標(biāo)[1],加強(qiáng)了對(duì)西格列汀的監(jiān)管。

             

            圖片 

            (圖源:FDA,參考資料[1])

             

            NTTP的化學(xué)名為7-亞硝基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪,屬于NDSRI類亞硝胺雜質(zhì),源于西格列汀的部分結(jié)構(gòu)。西格列汀和NTTP的結(jié)構(gòu)如下圖:

            圖片 

            A:西格列汀,B:NTTP

             

            島津的應(yīng)用工程師開發(fā)了一種基于三重四極桿型LC-MS/MS的NTTP檢測(cè)方法,該方法同時(shí)測(cè)定西格列汀中多種常見亞硝胺雜質(zhì)。

             

            圖示

描述已自動(dòng)生成 

             

            01 LC條件

            儀器: Nexera XS LC-40

            色譜柱:Shim-pack ScepterC18-120(150mmx3.0mmI.D.,1.9μm)

            P/N:227-31013-04

            柱溫:45℃

            流速:0.4mL/min

            進(jìn)樣體積:10μL

            流動(dòng)相:

            A相:0.1 %甲酸的水溶液

            B相:0.1 %甲酸的甲醇溶液

            梯度程序:

            圖片 

            02 MS條件

            儀器: LCMS-8060NX

            離子源: APCI+

            MRM參數(shù):

            圖片 

             

            NTTP和9種常見亞硝胺的MRM質(zhì)量色譜圖如下圖所示,標(biāo)品溶液濃度為1 ng/mL,相當(dāng)于樣品中NTTP含量為10 ppb(樣品制備時(shí),等效于100mg西格列汀API于1mL溶液)。

            圖片 

             

            NTTP的終生暴露可接受限度為每天37納克(即AI=37ng/day)[2],西格列汀的日服用劑量為100mg,則西格列汀中NTTP的限度為0.37ppm(370ppb)。

             

            圖片 

            (圖源:FDA,參考資料[2])

             

            本實(shí)驗(yàn)中,NTTP的定量下限為0.1 ng/mL,如下圖所示,相當(dāng)于樣品中NTTP含量為1ppb,滿足監(jiān)管檢驗(yàn)檢測(cè)要求。

            圖片 

             

             

             

            參考資料

            [1] FDA works to avoid shortage of sitagliptin following detection of nitrosamine impurity

            [2] CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits

             

            本文內(nèi)容非商業(yè)廣告,僅供專業(yè)人士參考。

             

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