光照是如何增強一個T腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤活性的呢？這還要從實體瘤免疫抑制性微環(huán)境的產(chǎn)生機制說起。

CD8陽性T細(xì)胞的顆粒酶釋放是由Ca2+介導(dǎo)的。在T細(xì)胞受體（TCR）活化后，T細(xì)胞內(nèi)的磷脂酶PLCγ被激活，并將PIP2水解生成IP3。IP3會結(jié)合到T細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體Ca2+通道，使其開放，讓內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)儲存的Ca2+釋放到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)而激活細(xì)胞膜上的鈣釋放激活鈣（CRAC）通道，讓T細(xì)胞外的Ca2+大量內(nèi)流，zui終啟動顆粒酶的胞吐過程。Treg被發(fā)現(xiàn)不僅能抑制T細(xì)胞的IP3生成，還能通過TGFβ抑制Ca2+內(nèi)流，以此共同削弱CD8陽性T細(xì)胞的活性。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）是造成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的重要因素。在科學(xué)家使用的小鼠模型中，被通過皮下注射癌細(xì)胞而在耳部形成的黑色素瘤微環(huán)境中，就有著大量處于終端活化狀態(tài)的Treg，且占了所有Treg的絕大多數(shù)。體外實驗顯示，活化的Treg能顯著抑制CD8陽性T細(xì)胞的抗腫瘤活性，使其可殺傷癌細(xì)胞的顆粒酶釋放水平大大下降。

因此，提應(yīng)T腫瘤細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度或可增強其抗腫瘤的活性。然而試驗顯示，施加非選擇性的鈣離子載體ionomycin并不能起到理想的效果，反而可能抑制T細(xì)胞活性，這很可能是由于ionomycin同時激發(fā)了Treg等免疫抑制性細(xì)胞所致。

為了專一性地激活病灶處的抗腫瘤T細(xì)胞，科學(xué)家們想到了一種源自綠藻的光敏感性離子通道channelrhodopsin。他們選取了比channelrhodopsin光敏感度高出近70倍的變異體CatCh，將其表達(dá)于待移植的治療性細(xì)胞毒T細(xì)胞，使其在人為可控的光刺激下可迅速激發(fā)Ca2+內(nèi)流，并直接擺脫了Ca2+內(nèi)流過程對IP3生成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+儲備的依賴，進(jìn)而得以有效地克服Treg的免疫抑制作用。

在小鼠黑色素瘤模型的實驗中，研究人員只需要以LED光源直接照射小鼠的耳部，便可有力地增強此處的細(xì)胞毒T細(xì)胞活性，包括顆粒酶和干擾素γ的釋放，并引起全身性的抗腫瘤免疫應(yīng)答，zui終有效地實現(xiàn)了腫瘤消退。實驗數(shù)據(jù)還顯示，上述方法可幫助T細(xì)胞同時克服Treg和另一種主要的免疫抑制性細(xì)胞MDSC對其抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答的負(fù)面影響。