重氮鹽是有機合成中用途廣泛的中間體和試劑，其優(yōu)異化學性質使其成為Sandmeyer、Meerwein、Balz-Schiemann 和 pallado 催化偶聯化學中的優(yōu)良離去基團。重氮鹽是一種高能量、高靈敏度的化合物，它們對熱、光、沖擊或靜電有強烈的反應。這些都會導致快速、不可控制的分解和爆炸。重氮鹽的處理需要在實驗室采取預防措施，因此在工業(yè)放大階段應用較少。然而，重氮化反應在有機合成中越來越有用，急切需要開發(fā)安全的制備方法。
連續(xù)流動化學是當代化學先進技術之一，在制藥和精細化學實驗室及工業(yè)化生產中得到了越來越多的應用。其發(fā)展和流行的主要原因之一，是能夠顯著提高間歇反應的安全性、改善反應試劑的混合和熱量的傳遞、提高了反應結果的可重復性、避免危險或有毒中間體的分離。容易放大和自動化集成程度高使越來越多的研究人員和企業(yè)進入這一領域。
案例1. 芳香環(huán)重氮氯化反應
法國Institut de Chimie Organique et Analytique, Univ Orleans研究小組對Sandmeyer重氮化和氯化反應從間歇到連續(xù)過程作了研究。
為了減少重氮化反應過程中副反應的發(fā)生，作者在研究中將無機的重氮化試劑換成有機物亞硝酸異戊酯，優(yōu)化了反應條件后，在微反應器中進行Sandmeyer 反應，得到氯化芳烴，產率在55%～70%。相比于傳統(tǒng)釜式反應器，收率提高了20%。反應方程式圖1所示。
一、Sandmeyer重氮化
如果在Sandmeyer 反應中使用銅離子作催化劑，則需要在反應體系中加入二甲基甲酰胺（DMF）作為溶劑，以保證反應過程中不會產生沉淀堵塞通道。
在后來的研究中，Routier 等人使用乙腈作為溶劑在微通道反應器中進行Sandmeyer 反應的連續(xù)化研究，并對重氮化反應進行了條件優(yōu)化（step 1）。
作者以亞硝酸叔丁酯為重氮化試劑分別考察了反應溫度、重氮化試劑用量、反應停留時間這三個影響因素。終得到結論：在室溫下，等量的兩種反應物在微通道中停留1分鐘，就可以完成苯胺的全部轉化。反應流程如圖2 所示。
二、Sandmeyer 反應連續(xù)合成過程
接著作者對第二步氯化反應進行優(yōu)化（step 2）。在優(yōu)化條件下，產率可以達到86%。后，利用乙二醇作為氯化銅催化劑的共溶劑，提高了氯化銅在乙腈中的溶解度，建立了微反應器內Sandmeyer 反應連續(xù)合成過程，產物產率可以達到87%。
反應流程如圖3 所示，首先在20℃下，溶液A 與溶液B 在盤管中反應，停留1 分鐘后合成苯胺類重氮鹽，溶液C 為溶解在乙二醇/乙腈混合溶液中的氯化銅催化劑，與前一步生成的重氮鹽在82℃下反應，停留4分鐘后得到氯化產物。
由于反應過程中會放出氮氣，影響反應停留時間的準確性，所以作者設計了一種液體/氣體分離器容器，保證了氯化反應的順利進行。將此合成流程推廣到其他苯胺類衍生物的氯化反應，都可以得到氯化產品，證明了此合成工藝的通用性。
三、反應拓展性研究
作者根據上述的反應裝置和條件，擴展了苯胺衍生物的應用范圍，發(fā)現使用這種連續(xù)流反應過程與間歇式反應相比有相當大優(yōu)勢。次試驗是用含有吸電子基團的苯胺1-8進行的（如下表1所示）。
乙?；惡拖趸〈衔锒加泻芨叩姆蛛x產率，相對間歇反應優(yōu)勢明顯。然而，酸性基團的存在對該反應似乎有抑制，因為化合物14僅得到50%分離產率（Entry 7）。
該研究表明：
•將Sandmeyer反應從間歇式轉化為更、安全的連續(xù)過程是可行的；
•這一連續(xù)過程也證明了該反應在大規(guī)模合成氯化化合物中的優(yōu)勢，反應產生的不穩(wěn)定重氮鹽可以不用單獨處理而直接進行下部反應，減少風險；
•這一新的連續(xù)流技術無疑將對在研究中使用Sandmeyer反應的安全性產生積極的影響。
參考文獻：Org. Process Res. Dev., DOI: 10.1021 /acs. oprd. 6b00318 •
案例2. 在微通道反應器里現制現用重*甲烷衍生物
β-hydroxy-α-diazoesters是一類重要的中間體。然而在合成該中間體時，需要使用到危險的重*甲烷衍生物，這極大地限制了這個反應在工業(yè)生產中的應用。
文獻（SYNLETT 2014, 25, 0871–0875）描述了通過使用微通道反應器來合成該類中間體，不僅解決了安全性問題，收率也令人滿意。
其合成路線如下圖所示：
在微通道反應器上，由于持液量低，換熱好，因而該反應的安全性得到了質的飛躍。另外，與傳統(tǒng)釜式反應相比，其收率也得到提高。
前兩步的合成示意圖如下(合成β-hydroxy-α-diazoesters）：
高收率可以達到96%，反應溫度為40℃, 總停留時間約6 分鐘。后一步的合成示意圖如下：
后一步的收率達到73% 。
結果顯示：利用微通道反應器的傳質和換熱，可以解決該反應的安全問題。現制現用，減少了重*甲烷的儲存和運輸，提高安全性。
案例3. 氯化反應在微通道反應器中的應用
氯化反應是醫(yī)藥和農藥化工中常見的反應，由于氯氣是有毒氣體，往往會帶來安全問題。氯氣的反應活性高，在釜式反應中不易于控制其選擇性。而在微通道反應器中，其良好的傳質和換熱，對于這類反應的選擇性有很大的提升。
（CN 105418548 A）報道了氯化反應在微通道反應器中的應用， 而且與釜式結果進行了對比，結果選擇性大幅度提升。
反應裝置示意圖：
在康寧AFR反應器上，也做過很多的氯化反應，絕大部分都得到了比釜式更好的結果。此外，由于康寧反應器是玻璃材質，不僅有很好的耐腐蝕性能，還可以進行光氯化反應。
9
立即詢價
您提交后，專屬客服將第一時間為您服務