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1．研究背景

3-位取代的γ-氨基丁酸衍生物（GABA）具有顯著的藥物相關(guān)性，例如抗痙攣藥物巴氯芬，抗焦慮藥物菲尼布特等。這類手性GABA類似物的手性中心引入通常涉及催化對(duì)映選擇性共軛加成，可以使用廉價(jià)且容易獲得的非手性組分更直接地獲得手性關(guān)鍵中間體。

硝基甲烷與α,β-不飽和醛的不對(duì)稱Michael加成使用γ-硝基醛作為關(guān)鍵手性前體，隨后進(jìn)行氧化和還原兩步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為所需的GABA類似物（圖1）。

圖1：GABA的合成

歐洲連續(xù)流名家C.Oliver Kappe教授團(tuán)隊(duì)，通過(guò)固載手性催化劑的方法，以及雙氧水和甲酸在線生成過(guò)氧甲酸，再原位氧化的實(shí)驗(yàn)方案，開(kāi)發(fā)兩步疊縮的連續(xù)流工藝來(lái)制備光學(xué)活性的γ-硝基丁酸 - GABA類似物菲尼布特和巴氯芬的關(guān)鍵中間體。

2．研究過(guò)程

2.1 邁克加成-連續(xù)工藝開(kāi)發(fā)

選擇聚苯乙烯負(fù)載的順-4-羥基二苯基吡咯TBS醚作為催化劑，將催化劑1置于Omnifit玻璃柱中，使用反式肉桂醛-硝基甲烷偶聯(lián)物加成作為模型反應(yīng)，考察不同反應(yīng)條件的影響。

優(yōu)化的結(jié)果為：在100μL.min^?1（14 min停留時(shí)間）的流速，65°C溫度條件下，將硝基甲烷降至5當(dāng)量，可達(dá)到100%的轉(zhuǎn)化率和97%ee，無(wú)副產(chǎn)物形成。

圖2. GABA流動(dòng)合成示意圖

在最佳的實(shí)驗(yàn)條件下，拓展三個(gè)不同的底物，并連續(xù)運(yùn)行了2.5h，每個(gè)反應(yīng)都獲得了高收率（高達(dá)95%）和優(yōu)異的ee（高達(dá)97%）。

并且在克級(jí)規(guī)模（分別為6.29、6.87和7.22g）上獲得了手性γ-硝基醛，且無(wú)需色譜純化。大規(guī)模合成提供了≥2.52g.h^?1的生產(chǎn)率，整個(gè)實(shí)驗(yàn)的累積周轉(zhuǎn)數(shù)（TON）為158。

2.2 氧化反應(yīng)-連續(xù)工藝開(kāi)發(fā)

對(duì)于氧化過(guò)程，作者采用雙氧水和甲酸在線生成過(guò)氧甲酸，并原位氧化的實(shí)驗(yàn)方案。

圖3. 氧化反應(yīng)條件優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)中獲得的最佳反應(yīng)條件為：醋酸5eq，背壓5bar，反應(yīng)溫度100℃，在5mL持液體積的盤管中停留時(shí)間15min，最終得到100%的轉(zhuǎn)化率和100%的選擇性。

在制備規(guī)模氧化反應(yīng)中，最佳條件被證明適用于所有三種手性醛，并且在簡(jiǎn)單蒸發(fā)后以優(yōu)異的產(chǎn)率和產(chǎn)量獲得所需的γ-硝基丁酸。

2.3 疊縮工藝開(kāi)發(fā)

作者將兩步連續(xù)流工藝中的最佳反應(yīng)條件進(jìn)行串聯(lián)疊縮：

1. 硝基甲烷和肉桂醛衍生物的有機(jī)催化不對(duì)稱Michael加成在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行，反應(yīng)物通過(guò)填充有催化劑的加熱塔；

2. 相對(duì)于物料醛的流速，H₂O₂以1當(dāng)量、甲酸以5當(dāng)量分別單獨(dú)進(jìn)料，實(shí)現(xiàn)過(guò)氧甲酸的在線合成和原位消耗；

3. 離開(kāi)催化劑塔的反應(yīng)混合物與合并的甲酸/H₂O₂混合，通過(guò)加熱的反應(yīng)盤管，在盤管中同時(shí)發(fā)生過(guò)氧甲酸的生成和醛的氧化。

圖4. 兩步連續(xù)工藝

該疊縮反應(yīng)工藝在三種底物的反應(yīng)中，分別穩(wěn)定運(yùn)行1小時(shí)后，獲得較高產(chǎn)率，且目標(biāo)γ-硝基丁酸（≥96%）有優(yōu)異的ee（≥97%）。

3. 研究總結(jié)

1. 作者開(kāi)發(fā)了γ-硝基丁酸衍生物的兩步連續(xù)流疊縮工藝，獲得了高的收率和選擇性；

2. 雙氧水和甲酸在線生成過(guò)氧甲酸并原位消耗，提高了反應(yīng)的安全性；

3. 通過(guò)固載催化劑的應(yīng)用，減少了反應(yīng)溶劑的使用，工藝綠色環(huán)保；

4. 本方法具有一定的通用性，可實(shí)現(xiàn)多種化合物的合成和放大。

參考文獻(xiàn)：Org. Lett. 2020, 22, 8122-8126