研究背景
異噁唑是一類在藥物化學中至關(guān)重要的五元雜環(huán)化合物，被廣泛應用于眾多上市藥物中。
雖然異噁唑的單取代或雙取代衍生物合成方法層出不窮，但全取代（三取代）異噁唑的合成具有挑戰(zhàn)性。原因在于常用的1,3-偶極環(huán)加成反應受取代基電子誘導效應的影響，可能產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，使得環(huán)合過程變得復雜。
圖1. a） 目標碳環(huán)和雜環(huán)三取代異惡唑。（b） 通過氯肟中間體形成異惡唑核心的合成策略3
奧地利格拉茨大學連續(xù)流合成與加工中心（CCFLOW）研究中心制藥工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授團隊與F.Hoffmann La Roche有限公司過程化學與催化的科學家，報道了一種合成含有4位電子吸引基團的3-甲基-5-芳基-異噁唑-4-羧酸酯 5的連續(xù)流新工藝。
該連續(xù)流工藝包括三個步驟：肟形成、氯化和環(huán)加成
通過將相應的醛1與羥胺簡單反應形成了肟2；
使用親電子的氯源進行氯化，形成氯肟3；
此氯肟3在某些條件下可能會發(fā)生水解或其他分解，不用分離直接進行下一步環(huán)加成反應；在環(huán)加成反應中，烯胺6的電子云分布可以使反應主要生成目標化合物5；
這種環(huán)加成反應是通過逐漸釋放不穩(wěn)定的腈氧化物中間體4進行的。直接合成這種中間體在一些特定的情況下可以檢測到，但是由于穩(wěn)定性差通常不容易得到。
化合物5水解可得到相應的羧酸，用于藥物中間體的制備，本研究主要報道了羧酸7a和7b的合成方案。
接下來請和小編一起看看作者如何實現(xiàn)3-甲基-5-芳基-異噁唑-4-羧酸酯的安全、高效全連續(xù)流合成。
作者使用釜式工藝，對溶劑進行了初步篩選。經(jīng)過篩選，乙酸乙酯（EtOAc）作為溶劑反應時間短，原料濃度可以達到4 M，并且原料轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品收率良好，是適合的溶劑。
原料進料濃度選用3 M進行連續(xù)流合成2a（圖 2）。
圖2. 連續(xù)流反應形成雙相肟
反應液流過反應器冷卻到室溫，經(jīng)過BPR后流入膜分離器（Zaiput，SEP-10）進行兩相分離。反應達到穩(wěn)態(tài)后，收集了170分鐘有機相，蒸干溶劑后得到23.1g（98%產(chǎn)率）的肟2a。
合成路線中的關(guān)鍵步驟是形成氯肟中間體3。
2.1
有機氯化試劑連續(xù)流合成
圖3. Cl2發(fā)生器示意圖：Cl2由氯化物氧化形成，然后提取到EtOAc中并進行相分離
研究人員開發(fā)了利用NaClO和HCl原位制備氯化的方法。為了提高操作的安全性，用EA溶解生成的氯氣再進行與肟的氯化反應。
2.2
芳環(huán)醛肟2a
簡單地調(diào)節(jié)溫度和停留時間，僅5分鐘的停留時間，以96%的HPLC測定產(chǎn)率（相對于聯(lián)苯作為內(nèi)標）形成所需產(chǎn)物。無需分離，可直接進入環(huán)加成步驟。
2.3
雜環(huán)醛肟2b
類似吡啶肟底物2b的氯化卻不能以同樣的方式實現(xiàn)。即使在30分鐘后也觀察到不完全反應。此外，在MeCN中的低溶解度導致反應混合物不均勻，這也不適合在流動中進行進一步處理。因此，需要尋找一種替代方案。
作者對第三步環(huán)加成反應進行了詳細的研究。研究發(fā)現(xiàn)：
3.1
底物2a
在極性溶劑DMF、EtOH和MeCN中可以得到良好的結(jié)果，而在EtOAc中的反應較為緩慢。
通過增加烯胺6的當量和提高反應溫度，反應時間僅5分鐘就得到了高產(chǎn)率的5a。
表1. 異惡唑環(huán)加成的釜式優(yōu)化
3.2
底物2b
在所有三種溶劑中的反應速度都明顯較慢。為了提升反應效率，作者對底物2b進行了深入的工藝研究。
圖4. 底物2b工藝研究
考慮到這種底物用DCH的氯化性能較差，使用原位生成的Cl2進行反應；
在連續(xù)流反應器中將肟底物2b溶于甲醇中與Cl2的乙酸乙酯溶液混合，在室溫下的2毫升盤管中反應4.7 min得到3b；
將所得的溶液引入到含有烯胺6的甲醇溶液的燒瓶中，補加額外的堿（DIPEA）來中和生成的HCl，在50°C下反應1小時后，成功地得到了所需的異肟酮產(chǎn)物5b。HPLC歸一化收率95%。
全連續(xù)整合
在優(yōu)化條件的基礎(chǔ)上，研究人員對氯化和環(huán)合兩步反應進行全連續(xù)整合，為了方便純化并計算收率，環(huán)合產(chǎn)品5 在燒瓶中水解并調(diào)節(jié)pH析出純品得到羧酸7用于收率計算。
4.1
對于底物2a
采用將2a與DCH溶于MeCN中，在盤管中加熱至50°C反應 10分鐘，形成了氯肟3a。然后再泵入預制的烯胺6，在盤管中加熱至80°C反應13. 3分鐘得到異噁唑酯產(chǎn)物5a。接收到的反應液在燒瓶中水解后再用HCl酸化析出7.54 g的目標產(chǎn)物7 a，三步總收率為76%。
4.2
對于底物2b
進行了不同的全連續(xù)整合：
使用了原位制備Cl2與乙酸乙酯混合經(jīng)膜分離后形成約1 M 的Cl2的乙酸乙酯溶液再與肟2b的甲醇溶液混合。
室溫下，在2 mL的盤管中反應4.7 min，形成氯肟3b。
再與烯胺6和DIPEA甲醇溶液混合后，在80°C盤管中反應13.3min，得到所需的異噁唑酯5b。
水解后經(jīng)檸檬酸酸化后分離出1.85 g的酸7b，3步反應65%收率。
本文報道了一種使用連續(xù)流合成三取代異惡唑的方法。
利用連續(xù)流技術(shù)提高反應體系壓力，使用更高的反應溫度縮短反應時間，使合成更加快捷高效。
實現(xiàn)危險原料和不穩(wěn)定中間體的現(xiàn)制現(xiàn)用，有效提高了反應效率和工藝的安全水平。
高比表面積有利于快速實現(xiàn)熱量平衡，降低反應溫度波動導致的選擇性下降和熱失控危險風險。
兩種不同的底物在釜式合成方法面臨挑戰(zhàn)時，連續(xù)流合成可能是一種高效、可行的合成方法。
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