辛辛那提-正在努力確定批次微小肝類器官的生存能力的科學家發(fā)現(xiàn)了一種可能具有更廣泛意義的測試方法。
他們的研究于2020年9月7日發(fā)表在《自然醫(yī)學》雜志上，報告確定了“多基因風險評分”，該評分表明一種藥物(無論是批準的藥物還是實驗性藥物)構(gòu)成藥物性肝損傷(DILI)的風險。
這項工作是由辛辛那提兒童醫(yī)院，東京醫(yī)科牙科大學，日本武田制藥公司以及日本，歐洲和美國其他幾個研究中心的科學家組成的。該發(fā)現(xiàn)為解決困擾藥物開發(fā)人員多年的問題邁出了一大步。
辛辛那提兒童醫(yī)院胃腸病，肝病和營養(yǎng)學部主任Jorge Bezerra醫(yī)學博士說：“到目前為止，我們還沒有可靠的方法來預先確定在大多數(shù)人中通常有效的藥物是否會引起肝損傷。”。
“這已導致許多有前途的藥物在臨床試驗中失敗，在極少數(shù)情況下，也可能因批準的藥物而造成嚴重傷害。如果我們可以預測哪些人有危險，我們可以更有信心地開出更多藥物”，未參與這項研究的Bezerra說。
現(xiàn)在，可靠的測試可能指日可待。
“我們的遺傳評分可能會像23andMe等類似消費者診斷的應用程序一樣直接使人們受益。人們可以接受基因測試，并知道他們發(fā)展DILI的風險，”通訊作者擬人Takanori Takebe醫(yī)學博士說。辛辛那提兒童醫(yī)院(Cincinnati Children's)一直在研究如何擴大肝臟“芽”的生長方式，以便在研究中大規(guī)模使用。
該團隊通過重新分析數(shù)百個全基因組關聯(lián)研究(GWAS)來開發(fā)風險評分，這些研究確定了很長的基因變異列表，這些變異可能表明肝臟對各種化合物的不良反應的可能性。通過組合數(shù)據(jù)并應用幾種數(shù)學加權(quán)方法，該團隊發(fā)現(xiàn)了一個似乎有效的公式。
風險評分考慮了超過20,000個基因變異。
該團隊通過在細胞培養(yǎng)物中，類器官組織中以及使用已存檔的患者基因組數(shù)據(jù)，證實了評分的預測能力。
該分數(shù)在涉及十幾種藥物的測試中有效：環(huán)孢素，波生坦，曲格列酮，雙氯芬酸，氟他胺，酮康唑，卡馬西平，阿莫西林-克拉維酸鹽，甲萘丙啶。他克林，對乙酰氨基酚和托卡朋。
該測試適用于不同類型的藥物，因為該分數(shù)著重于肝臟如何代謝藥物的一系列常見機制，包括肝細胞中的氧化應激途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應激-發(fā)生的細胞功能破壞當?shù)鞍踪|(zhì)不能正確折疊時。
風險評分如何提供幫助?
對于臨床醫(yī)生來說，這將使他們能夠進行快速的基因測試，以便在開藥之前確定肝損傷風險較高的患者。結(jié)果可能會提示醫(yī)生更改劑量，訂購更頻繁的隨訪測試以發(fā)現(xiàn)肝損害的早期征兆或*更換藥物。
對于藥物研究，該測試可以幫助將高肝損傷風險的人排除在臨床試驗之外，從而可以更準確地評估藥物的益處。
多年來，肝毒性已導致許多藥物失敗。Takebe說，在3期臨床試驗期間于2014年撤消了一種名為fasigliam的潛在糖尿病治療方法后，患者和制藥商都感到失望。一些參與者(相當于10,000分之一的比率)的酶水平升高，表明潛在的肝損傷。
盡管此類風險似乎較低，但當時尚無辦法預測哪些人會發(fā)展DILI，從而使這種藥物的危險性不可接受。但是新的多基因風險評分將有可能產(chǎn)生具有關鍵風險變異性的肝類器官，從而在人們服用之前確定藥物是否有害。
來源：生物幫
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