一直以來，已分化的體細(xì)胞被認(rèn)定為細(xì)胞發(fā)育的最終階段，并且此過程是不可逆的。但是，隨著生物科學(xué)研究的深入，細(xì)胞重編程技術(shù)打破了傳統(tǒng)的思維。目前把已經(jīng)分化明確的細(xì)胞重新逆轉(zhuǎn)為具有多能性或全能性細(xì)胞的方式，稱為細(xì)胞重編程（somatic cell reprogramming）。細(xì)胞重編程技術(shù)在人類疾病研究工作中的應(yīng)用如圖1所示。
圖1 細(xì)胞重編程技術(shù)在人類疾病研究中的應(yīng)用（圖片來源于Nature Medicine）
取自患者的體細(xì)胞被重新編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs）后，在體外進(jìn)行培養(yǎng)、基因改造并分化成特異性的不同組織的細(xì)胞。這些健康的細(xì)胞重新植入人體可以取代受損的器官或組織。另外，也可以用這些功能細(xì)胞建立疾病模型，用于新治療藥物的篩選和毒性測(cè)試。
目前，細(xì)胞重編程的方法主要包括細(xì)胞核移植、轉(zhuǎn)染特定的轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞融合等[1]。其中，細(xì)胞核移植涉及倫理問題，轉(zhuǎn)錄因子容易引起基因突變且轉(zhuǎn)換效率低都限制了臨床應(yīng)用。近年來研究人員發(fā)現(xiàn)了可以替代轉(zhuǎn)錄因子的小分子化合物對(duì)細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，也可以使已經(jīng)分化的細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為具有多能性的細(xì)胞。
圖2 小分子化合物在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的治療策略[2]
小分子化合物是指分子量小于1000Da（尤其小于500Da），具有生物學(xué)活性的化合物。小分子化合物可以自由進(jìn)入細(xì)胞膜、容易合成、價(jià)格低廉、容易調(diào)控、生物可塑性好等優(yōu)點(diǎn)，故小分子化合物誘導(dǎo)重編程技術(shù)成為研究者們新的研究方向。目前已經(jīng)報(bào)道的小分子化合物在誘導(dǎo)細(xì)胞重編程方面的實(shí)驗(yàn)研究如表1。
表1 小分子化合物在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞領(lǐng)域的研究進(jìn)展[3]
類別 | 小分子化合物 | 作用 |
HDAC抑制劑 | 丙戊酸(VPA); Butyrate | VPA僅使用Oct4和Sox2就可以把人成纖維細(xì)胞重編程為iPSCs；可提高重編程效率50倍（三因子誘導(dǎo)）或100倍（四因子誘導(dǎo)）; |
TGF-β受體抑制劑 | RepSox(E-616452); A-83-01; SB-431542; LY-364947 | RepSox 可替代 Sox2(s); |
ROCK抑制劑 | Y-27632; Thiazovivin | Y-27632與Thiazovivin提局重編程效率，促進(jìn)產(chǎn)生人iPSCs。 |
cAMP激活劑 | Forskolin;IBMX; Rolipram;8-Br-cAMP | Forskolin是Oct4的化學(xué)替代物，IBMX；Rolipram；8-Br-cAMP；VPA合用可提高重編程效率。 |
GSK3-P抑制劑 | CHIR99021; BIO; Kenpaullone; I-BET151 | CHIR99021維持干細(xì)胞多能狀態(tài)； |
MAPK/ERK抑制劑 | PD0325901 | 維持干細(xì)胞多能狀態(tài)。 |
組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 | BIX-01294; AMI-5; DZNep | BIX01294可代替Oct4與其他3個(gè)分子形成iPSCs； |
組蛋白去甲基化酶抑制劑 | Tranylcypromine | 顯著提高重編程效率。 |
RA受體激動(dòng)劑 | AM580; TTNPB | AM580、EPZ00477和SGC0946可促進(jìn)細(xì)胞完成Somatic-XEN- CiPSC過程; |
PKC抑制劑 | G06983 | 與 Forskolin;Y-27632合用可將細(xì)胞特定的轉(zhuǎn)化為hciNs，顯著提高重編程效率。 |
JNK抑制劑 | SP600125 | 與 Forskolin;Y-27632合用可將細(xì)胞特定的轉(zhuǎn)化為hciNs，顯著提高重編程效率。 |
BMP信號(hào)抑制劑 | LDN-193189 | 與CHIR99021;PD0325901;SB-431542和Forskolin合用作用于人成纖維細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為褐色脂肪細(xì)胞。 |
P53抑制劑 | Pifithrin-α | 與CH1R99021;PD0325901;SB-431542和Forskolin合用作用于人成纖維細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為褐色脂肪細(xì)胞。 |
注：Oct4;Sox2;Klf4是成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞所必須的轉(zhuǎn)錄因子。
小分子化合物重編程體細(xì)胞已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，通過誘導(dǎo)可以獲得多能干細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、心肌樣細(xì)胞等，這些細(xì)胞為疾病的臨床治療帶來了曙光，但是小分子化合物重編程的效率還有待提高。此外，小分子化合物重編程的機(jī)制還需要進(jìn)一步明確。還需尋找更多小分子組合誘導(dǎo)其他類型細(xì)胞重編程。相比傳統(tǒng)的基因操作方式，化合物誘導(dǎo)細(xì)胞重編程更加方便且安全，隨著未來研究的深入，這項(xiàng)技術(shù)將在再生醫(yī)學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。
參考文獻(xiàn)
[1] ZARRABI, MORTEZA, AFZAL, et al. Manipulation of hema-ptooietic stem cell fate by small molecule compounds[J]. Stem Cells & Develop, 2018, 27 (5):184-187.
[2] XU Y, SHI Y, DING S. A chemical approach to stem-cell biology and regenerative medicine[J].Nature, 2008, 453(7193):338-344.
[3] 劉鑫洋, 秦杰琛. 小分子化合物在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞領(lǐng)域的研究進(jìn)展[J]. 中國生物制品學(xué)雜志, 2021(011):034.
表2 小分子化合物產(chǎn)品推薦
貨號(hào) | 英文名稱 | 中文名稱 | 貨期 |
abs810008 | SP600125 | / | 現(xiàn)貨 |
abs810050 | Forskolin | 毛喉素 | 現(xiàn)貨 |
abs810052 | CHIR-99021(CT99021) | / | 現(xiàn)貨 |
abs810408 | AM-580 | / | 1-2周 |
abs810425 | LY-364947 | / | 現(xiàn)貨 |
abs810456 | Thiazovivin | / | 現(xiàn)貨 |
abs810481 | SB- 431542 | / | 現(xiàn)貨 |
abs810490 | PD0325901 | / | 現(xiàn)貨 |
abs810496 | RepSox(E-616452) | / | 現(xiàn)貨 |
abs810528 | LDN193189 | / | 現(xiàn)貨 |
abs810628 | I-BET151 | / | 現(xiàn)貨 |
abs810674 | Kenpaullone | 肯帕羅酮 | 現(xiàn)貨 |
abs810698 | BIX-01294 | / | 現(xiàn)貨 |
abs810742 | GO-6983 | / | 現(xiàn)貨 |
abs811443 | 3-deazaneplanocin A HCl (DZNep) | / | 現(xiàn)貨 |
abs811955 | Valproic Acid | 丙戊酸 | 1-2周 |
abs812010 | BIO | / | 1-2周 |
abs812051 | SGC0946 | / | 1-2周 |
abs812058 | TTNPB | / | 1-2周 |
abs812864 | Y-27632 | / | 現(xiàn)貨 |
abs813007 | AMI-5 | / | 1-2周 |
abs814556 | Tranylcypromine | 反式-2-苯基環(huán)丙胺半硫酸鹽 | 1-2周 |
abs816026 | Sodium Phenylbutyrate | 苯丁酸鈉 | 1-2周 |
abs816160 | 8-Bromo-cAMP | 8-溴腺苷-3',5'-環(huán)單磷酸鈉 | 現(xiàn)貨 |
abs816169 | Bay K 8644 | / | 現(xiàn)貨 |
abs817348 | IBMX | / | 現(xiàn)貨 |
abs817620 | Pifithrin-α | / | 現(xiàn)貨 |
abs817694 | A-83-01 | / | 現(xiàn)貨 |
abs817716 | EPZ004777 HCl | / | 1-2周 |
abs817876 | Trichostatin A (TSA) | 曲古柳菌素A | 1-2周 |
abs817930 | Sodium butyrate | 丁酸鈉 | 現(xiàn)貨 |
abs817932 | Rolipram | 咯利普蘭 | 現(xiàn)貨 |
溫馨提示：absin所有產(chǎn)品僅用于科學(xué)研究，請(qǐng)勿藥物;家用或其他用途。
Absin特色產(chǎn)品線：
WB相關(guān)：ECL發(fā)光液、預(yù)染marker、預(yù)制膠；IHC相關(guān)：二抗試劑盒、組化筆；IP/CoIP試劑盒；激動(dòng)劑/抑制劑；血清、BSA、蛋白酶K、CTB、TTX、CEE；凋亡試劑盒；呼吸爆發(fā)試劑盒；ELISA試劑盒；重組蛋白；抗體: 二抗、標(biāo)簽抗體、對(duì)照抗體；定制服務(wù)(抗體/多肽/蛋白/標(biāo)記/檢測(cè))...
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