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研究背景

卵巢癌是卵巢腫瘤的一種惡性腫瘤，是指生長在卵巢上的惡性腫瘤，其中90%~95%為卵巢原發(fā)性的癌，另外5%~10%為其它部位原發(fā)的癌轉移到卵巢。由于卵巢癌早期缺少癥狀，即使有癥狀也不特異，篩查的作用又有限，因此早期診斷比較困難，就診時60%~70%已為晚期，而晚期病例又療效不佳。因此，雖然卵巢癌的發(fā)病率低于宮頸癌和子宮內膜癌居婦科惡性腫瘤的第三位，但死亡率卻超過宮頸癌及子宮內膜癌之和，高居婦科癌癥前列，是嚴重威脅婦女健康的最大疾患。

化療耐藥性是卵巢癌治療失敗的主要原因，研究化療耐藥的潛在機制并開發(fā)新的潛在治療靶點非常重要。

文章介紹

上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院孫會貞老師于2022年2月7日發(fā)表在Cancer Communications（16.2/Q1）上題為“The Fibrillin-1/VEGFR2/STAT2 signaling axis promotes chemoresistance via modulating glycolysis and angiogenesis in ovarian cancer organoids and cells"的文章，在類器官和細胞系模型上驗證了FBN1/VEGFR2/STAT2信號軸，通過參與糖酵解和血管生成過程誘導卵巢癌細胞的化學耐藥性并提出了一種新的FBN1靶向療法和和FBN1抑制和抗血管生成藥物的組合來治療卵巢癌。本研究通過使用體外和體內類器官和細胞模型闡明了卵巢癌順鉑耐藥的新分子機制。RNA-seq顯示FBN1在卵巢癌順鉑耐藥類器官中高表達。隨后，F(xiàn)BN1被證實能夠通過VEGFR2/STAT2途徑調節(jié)糖酵解和血管生成，從而降低對順鉑的敏感性。

研究思路

對順鉑耐藥和敏感卵巢癌類器官進行RNA測序，檢測類器官和卵巢癌臨床標本中FBN1的表達水平。分析了FBN1-KO順鉑耐藥卵巢癌類器官和細胞系中的葡萄糖代謝、血管生成和順鉑敏感性。通過免疫沉淀，硝酸銀染色，質譜，免疫熒光，蛋白質印跡等實驗手段，發(fā)現(xiàn)FBN1介導VEGFR2受體的磷酸化，激活其下游FAK/PKB or AKT通路，誘導STAT2磷酸化，促進STAT2的核易位，并最終改變了與STAT2介導的血管生成和糖酵解相關的基因的表達。

研究路線圖

研究結果

1、通過轉錄組測序，F(xiàn)BN1在順鉑耐藥卵巢癌類器官和組織中顯著高表達，并在臨床樣本中得到了驗證

2、FBN1通過調節(jié)糖酵解和血管生成促進卵巢癌的順鉑耐藥性

3、通過IP和MS分析，F(xiàn)BN1調節(jié)VEGFR2/STAT2途徑以影響化療耐藥卵巢癌類器官和細胞的糖酵解和血管生成

4、FBN1 KO抑制卵巢癌體內腫瘤進展并增強順鉑敏感性

5、IHC和ELISA等實驗發(fā)現(xiàn)FBN1、VEGFR2和STAT2在人卵巢癌組織中共表達

結語

傳統(tǒng)的腫瘤研究模型如細胞系和PDX模型無法模擬人類癌癥的特征和異質性，從而阻礙了科研成果臨床轉化。體外3D培養(yǎng)的患者來源類器官是由自組織干細胞產生的，在體外模擬人類癌癥生物過程方面具有更多優(yōu)勢，特別是在多種人類癌癥的藥物敏感性方面。

Ziliang Wang et al. “The Fibrillin-1/VEGFR2/STAT2 signaling axis promotes chemoresistance via modulating glycolysis and angiogenesis in ovarian cancer organoids and cells." Cancer communications (London, England) vol. 42,3 (2022): 245-265. doi:10.1002/cac2.12274

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