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2000年，Douglas Hanahan教授和麻省理工學(xué)院的Robert A. Weinberg教授共同在CELL雜志上發(fā)表了第一版“The Hallmarks of Cancer"，描述了腫瘤惡性生長的六大標志性事件，成為了Cell雜志引用數(shù)量最多的綜述之一。

第一版的“The Hallmarks of Cancer"描述的六大標志性事件包括：

第一版 腫瘤惡性生長的六大生理特征示意圖

1、持續(xù)的增殖信號

癌細胞自身可以產(chǎn)生生長因子，自給自足；也可以刺激正常的細胞，去上調(diào)生長因子，然后再反饋給自身。負反饋調(diào)控正常情況下的作用是用于弱化各種類型的信號，而腫瘤增值信號弱化機制的負反饋失靈。 

2、回避生長抑制基因

經(jīng)典的兩種增殖抑制物——TP53和RB，作為生長抑制的兩個重要開關(guān)，TP53是作為接受胞內(nèi)抑制信號的蛋白，RB是作為轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外抑制信號，他們的缺失會導(dǎo)致細胞發(fā)展成腫瘤。

3、激活浸襲與轉(zhuǎn)移

癌細胞變化起始于局部侵襲，接著癌細胞滲入周圍的血管和淋巴管，通過淋巴或血液系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運，接著癌細胞會從這些管道的網(wǎng)眼中逃脫，進入遠端組織的薄壁組織中（外滲），形成癌細胞小結(jié)節(jié)（微轉(zhuǎn)移），最后微轉(zhuǎn)移病變成長為肉眼可見的腫瘤。 

4、無限增殖

細胞想要完成無限增殖，要突破兩個增殖屏障，一個是進入衰老，另一個障礙是危象/凋亡，包括細胞死亡。這兩個屏障理論上組成了重要的抗癌防御體系。端粒控制著細胞最終能復(fù)制繁殖多少代，而端粒末端轉(zhuǎn)移酶是一種特異的DNA多聚酶，它在無線增殖的癌細胞中高度表達，這也是癌細胞可以無限增殖的原因。

5、誘導(dǎo)血管生成

證據(jù)表明血管生成開關(guān)由補償因子控制，這些因子即能夠誘導(dǎo)又能抑制血管生成。一些血管生成調(diào)節(jié)因子能夠發(fā)出信號蛋白，作用于血管內(nèi)皮細胞表面的刺激受體或抑制受體。有名的血管生成誘導(dǎo)因子為血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)，癌基因信號可以上調(diào)VEGF基因的表達，從而促進腫瘤的血管生成。

6、抗拒凋亡

腫瘤細胞進化出一系列可以限制或回避凋亡的機制，很普遍的是Tp53的基因的變化，會影響P53的細胞周期，然后限制或者回避凋亡；還有一種方法就是通過提升抗凋亡因子（例如Bcl-2、Bcl-xl），或者降低促凋亡因子（例如Bax、Bim），或者提高自身的生存信號（胰島素樣生長因子1/2）的表達水平，或者縮短外部配體誘導(dǎo)的死亡途徑，腫瘤也可以限制或者回避凋亡。

十年之后，第二版Hallmarks of cancer: the next generation問世，在原來的基礎(chǔ)上增加了兩大標志和兩大特征。

第二版 腫瘤標志物十da特征

兩大標志：

1、免疫逃逸

抗腫瘤免疫在人體內(nèi)作為一個重要的腫瘤形成和演化屏障的基本論證，將免疫逃避作為另外一種新出現(xiàn)的標志，它們能夠產(chǎn)生一個重要的關(guān)鍵標志性能力。隨著準確識別免疫系統(tǒng)不同細胞類型標記物的出現(xiàn)，幾乎每個腫瘤病變都存在只能用特異性抗體檢測到的免疫細胞，并且許多類型的抗腫瘤反應(yīng)也伴隨著免疫逃逸。

2、重構(gòu)能量代謝

長期且頻繁的細胞增殖失控是腫瘤性疾病的本質(zhì)，其不僅包括細胞增殖控制的下調(diào)，還包括相應(yīng)能量新陳代謝的適應(yīng)，以適應(yīng)細胞增殖分化的能量需要。在癌細胞中廣泛存在著能量代謝的改變，這作為許多其它癌癥相關(guān)的特征已經(jīng)被作為癌癥的標志。 

兩大促因特征：

1、基因組的不穩(wěn)定和突變

雖然不同腫瘤類型的基因組改變有很大的區(qū)別，不過大量的基因組維護和修復(fù)的缺陷已經(jīng)在人類腫瘤中被證明，伴隨著這種缺陷，還有分布廣泛的不穩(wěn)定基因和核苷酸序列。

2、促腫瘤炎癥作用

在某些情況下，處于腫瘤演化早期的炎癥很明顯，這些炎癥明確具備促進初期腫瘤發(fā)展，并使其演化為成熟癌癥的能力。此外，炎癥細胞還能釋放化學(xué)物質(zhì)，特別是活性氧簇，它們對于周邊的癌細胞有積極的誘變作用，能夠加速癌細胞的基因向更強惡性腫瘤狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。同樣，由于炎癥有助于核心標志性功能的獲得，因此炎癥被視作一個促因特征。下面將會在腫瘤微環(huán)境方面描述與促因特征有關(guān)的細胞。

又一個十年，Hallmarks of Cancer: New Dimensions 一文在前兩版的基礎(chǔ)上又增加了四個新標志。

第三版 腫瘤標志物十四大特征

1、解鎖表型可塑性

在器官發(fā)生過程中，細胞分化在大多數(shù)情況下與增殖是對立的，越來越多的證據(jù)表明，為了逃避終末分化狀態(tài)，癌細胞形成過程中，通過去分化、抑制分化與轉(zhuǎn)分化等多種形式解鎖表型可塑性。

2、非突變表觀遺傳重編程

DNA不穩(wěn)定性和突變的使能特征是癌癥形成和發(fā)病機制的基本組成部分。此外，還有另一種明顯獨立的基因組重編程模式，該模式涉及基因表達的純表觀遺傳調(diào)節(jié)變化，稱為“非突變表觀遺傳重編程"，其已被確立為介導(dǎo)胚胎發(fā)育、分化和器官發(fā)生的核心機制。

3、多態(tài)微生物組

揭示微生物群的多樣性和變異性作為目前生物醫(yī)學(xué)研究的前沿領(lǐng)域，它們與暴露于外部環(huán)境的身體屏障組織（尤其是表皮和內(nèi)部黏膜）共生，特別是胃腸道、肺、乳房和泌尿生殖系統(tǒng)。由常駐微生物組建立的生態(tài)系統(tǒng)對健康和疾病具有深遠影響，對腫瘤而言，人群中個體之間微生物組的多態(tài)性變異可能對癌癥表型產(chǎn)生深遠影響。

4、衰老細胞

在某些情況下，衰老細胞會不同程度地刺激腫瘤發(fā)展和惡性進展，其主要機制為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，以旁分泌方式將信號分子傳遞給附近的活的癌細胞以及TME中的其他細胞，以傳達標志性能力。

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