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PEG化蛋白藥物、PEG化肽鏈型、PEG化小分子應(yīng)用
閱讀：569 發(fā)布時(shí)間：2022-8-10聚乙二醇（PEG）是一種被廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)和多肽等生物聚合物進(jìn)行共價(jià)修飾的高分子材料。PEG化修飾（PEGylation）是將PEG共價(jià)結(jié)合在藥物上，以改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和免疫學(xué)特性，從而增強(qiáng)其治療效果的一種藥物技術(shù)。
PEG具有無毒、無免疫原性、無抗原性、水溶性好等優(yōu)點(diǎn)，是當(dāng)今常用的高分子材料之一。PEG化修飾會(huì)改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，包括構(gòu)象、靜電結(jié)合、疏水性等。這些物理和化學(xué)變化增加了藥物的體內(nèi)保留時(shí)間，提高血漿半衰期，延長吸收時(shí)間，還能影響藥物與細(xì)胞受體的結(jié)合親和力，改善腫瘤靶向性。藥物經(jīng)PEG修飾后可減少給藥次數(shù)、提高療效、改善耐受性、降低嚴(yán)重程度和不良事件發(fā)生率。同時(shí)PEG還可以增加蛋白質(zhì)的溶解度和穩(wěn)定性，也有利于藥物的生產(chǎn)和儲(chǔ)存。因此PEG常被用作藥物傳遞和藥物修飾技術(shù)，可以直接與藥物偶聯(lián)，或附著在藥物表面一起封裝于納米材料里。
PEG化修飾在藥物方面的應(yīng)用主要為PEG化蛋白藥物、PEG化肽鏈型化合物、PEG化小分子藥物、PEG化脂質(zhì)體等方面。
1．PEG化蛋白藥物（PEGylated protein drugs）
PEG化蛋白藥物的修飾途徑主要包括氨基修飾（包括N端氨基的酰基化修飾、賴氨酸側(cè)鏈氨基的?；揎棥端氨基的烷基化修飾)、羧基修飾、巰基修飾等。國內(nèi)外PEG化蛋白藥物的研究主要集中在腺苷脫氨酶、天冬酰胺酶、干擾素、粒細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素等方面。PEG化的大分子藥物目前主要用于治療癌癥、慢性腎病、肝炎、多發(fā)性硬化癥、血友病和胃腸疾病。
2．PEG化肽鏈型化合物（PEGylated peptide-based compounds）
用PEG對(duì)肽進(jìn)行化學(xué)修飾，可以提高肽的多種理化性能和藥代動(dòng)力學(xué)性能，且制造成本增加極小。PEG修飾對(duì)肽藥代動(dòng)力學(xué)的影響具有潛在有益的生物分布變化，包括避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（Reticuloendothelial System ，RES）清除，降低免疫原性，減少酶解和腎濾過損失。這些效應(yīng)可以顯著增加肽在體內(nèi)的半衰期，間接改善生物利用度，但不會(huì)對(duì)肽與配體的結(jié)合和活性產(chǎn)生不利影響。PEG化肽鏈型化合物，如溝降鈣素、表皮生長因子，相比于母藥，其半衰期長，生物活性高。特別是在PEG的定點(diǎn)修飾中，肽化合物比蛋白質(zhì)更容易獲得。在多肽化合物的PEG化研究中最常見應(yīng)用的是mPEG。
3. PEG化小分子藥物（PEGylated small molecule drugs）
目前許多小分子，尤其是抗腫瘤藥物，可以采用PEG化技術(shù)進(jìn)行修飾。PEG負(fù)載的小分子可以將其許多優(yōu)良性質(zhì)轉(zhuǎn)移到偶聯(lián)物上，使聚合物具有良好的生物相容性。不僅可以改善其溶解性和生物分布，還可以通過改變藥物對(duì)酶和重要器官的暴露程度來減少其代謝和毒性。許多抗腫瘤藥物都是通過高分子量PEG修飾來實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的靶向給藥。伊立替康、喜樹堿、多柔比星、紫杉醇等小分子抗腫瘤藥經(jīng)PEG 修飾制備成前藥，其溶解性、體內(nèi)循環(huán)半衰期、不良反應(yīng)等均得到較大改善，同時(shí)具有明顯的增強(qiáng)滲透和滯留效應(yīng)，對(duì)腫瘤組織的靶向作用也有所提高。
4． PEG化脂質(zhì)體（PEGylated liposomes）
脂類是兩親分子，分子中有親水（hydrophilic）和疏水（hydrophobic）兩部分。當(dāng)脂類與水接觸時(shí)，分子疏水段與溶劑的不利相互作用導(dǎo)致脂類的自組裝，通常以脂質(zhì)體的形式出現(xiàn)。脂質(zhì)體是由一個(gè)或多個(gè)同心脂質(zhì)雙層膜形成的球形自封閉結(jié)構(gòu)，其中心和雙層膜之間包裹著水相，由天然脂質(zhì)或合成脂質(zhì)組成。20世紀(jì)60年代，劍橋大學(xué)Babraham研究所的Alec D Bangham發(fā)現(xiàn)了脂質(zhì)體，并提出了用脂質(zhì)體作為藥物傳遞載體的想法。由于脂質(zhì)體的大小、疏水和親水特性（除了生物相容性），脂質(zhì)體是很有前途的藥物輸送系統(tǒng)，具有很多優(yōu)勢(shì)。脂質(zhì)體可以通過改變藥物吸收、降低代謝、延長生物半衰期或降低毒性等手段來改善新藥或已上市藥物的治療指標(biāo)。藥物分布主要由載體的性質(zhì)來控制，而不再僅僅由原料藥的理化特性來控制。
膠束(左)、脂質(zhì)體(中)和脂質(zhì)雙分子層(右)的空間結(jié)構(gòu)
脂質(zhì)體也存在許多缺點(diǎn)，如生產(chǎn)成本高，包封藥物/分子時(shí)易滲漏和融合，磷脂有時(shí)會(huì)發(fā)生氧化和水解反應(yīng)。脂質(zhì)體最主要缺陷是快速被RES捕獲，導(dǎo)致半衰期短、溶解度低、穩(wěn)定期短。而PEG化脂質(zhì)體（PEG化長循環(huán)脂質(zhì)體，PEGylated long-circulating liposomes）可以解決這些問題。PEG化后，PEG鏈通過在脂質(zhì)體表面建立一層親水保護(hù)膜使得脂質(zhì)體表面的親水性增加，與單核吞噬細(xì)胞的親和力降低，從而逃避RES的識(shí)別，減少脂質(zhì)體的捕獲，阻止脂質(zhì)體與其他分子，如各種血清成分的相互作用，故又稱隱形脂質(zhì)體（stealth liposomes）。該技術(shù)應(yīng)用的一個(gè)較有名例子是Doxil®，它是由美國Sequus公司開發(fā)的。它是美國FDA批準(zhǔn)的脂質(zhì)體藥物，也是納米藥物。
雖然PEG化脂質(zhì)體具有許多優(yōu)點(diǎn)，但隨著研究的深入，PEG化脂質(zhì)體也帶來了相應(yīng)的問題。PEG鏈的空間位阻抑制靶細(xì)胞攝取脂質(zhì)體，PEG干擾基因和蛋白藥物攜帶的pH敏感脂質(zhì)體（pH-sensitive liposomes，PSL)的“核內(nèi)逃逸"，導(dǎo)致這些藥物在溶酶體中降解；另外在同一動(dòng)物體內(nèi)反復(fù)注射PEG化脂質(zhì)體可引起“血液清除加速"現(xiàn)象。這一系列的負(fù)面影響被稱為“PEG困境"?！癙EG困境"給PEG化脂質(zhì)體的發(fā)展帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
PEG化其他應(yīng)用，PEG化親和配體和輔因子用于雙水相分布系統(tǒng)中生物大分子和細(xì)胞的純化和分析。PEG化糖可作為新型藥物的材料和載體。PEG化寡核苷酸能提高溶解度、對(duì)核酸酶的抗性和細(xì)胞膜的通透性。PEG化生物材料可以減少血栓形成，減少蛋白質(zhì)和細(xì)胞黏連。
陜西新研博美生物科技有限公司提供其他PEG衍生物，分子量從400-20000不等，小分子PEG循環(huán)節(jié)從1-36，產(chǎn)品純度高達(dá)98%以上，提供的修飾基團(tuán)包括：
Thiol(SH) PEG
Carboxylic acid(COOH) PEG
Hydroxyl(OH) PEG
Amine(NH2) PEG
Maleimide(Mal) PEG
Other Lipid PEG
Silane PEG
DBCO PEG
Fluorescent (FITC) PEG
Biotin PEG
Rhodamine B(RB) PEG
Cyanine (Cy) PEG
Acrylate(AC) PEG
Acrylamide(ACA) PEG
Aldehyde (Ald/CHO)PEG
Azide(N3) PEG
Hydrocarbons PEG
Cholesterol PEG
Folic acid(FA) PEG
Lipoic acid(LA) PEG
NPC PEG
OPSS PEG
Dopamine ( DA ) PEG
Epoxide (EPO) PEG
NHS ester PEG
Hydrazide (HZ) PEG
Boc/Fmoc PEG
Halide (F,Cl,Br,I) PEG
PLGA PEG
Methacrylate (MA) PEG
DSPE PEG
PEG Sulfonic acid
PEG PFP ester
PEG TFP ester
mPEG
Benzyl-PEG
Aminooxy PEG
DNP PEG
PCL PEG
PLA PEG等