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抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）已經(jīng)成為國內(nèi)外抗體藥物研發(fā)的新熱門方向，國內(nèi)企業(yè)紛紛跟隨布局，已有二十余款產(chǎn)品進入IND及臨床階段，抗體、連接子、毒素分子等方面的技術(shù)成為企業(yè)的核心競爭力。
一、
魔法子彈：歷經(jīng)波折后迎來快速發(fā)展期
抗體偶聯(lián)藥物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）由靶向特異性抗原的單克隆抗體藥物和小分子細胞物通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的理論基礎(chǔ)可以追溯到1913年諾獎得主Paul Ehrlich提出的“魔法子彈”概念，將能殺死癌細胞的藥物安裝在特異性靶向癌細胞的載體上，就能實現(xiàn)定向殺死癌細胞，而不傷害人體正常細胞。1958年，Mathe將抗鼠白細胞免疫球蛋白與甲氨喋呤(MTX)偶聯(lián)用于白血病的治療，但當(dāng)時技術(shù)比較落后，到1983年，才出現(xiàn)成功的ADC臨床試驗[1]。直到2000年，輝瑞研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Mylotarg被FDA批準(zhǔn)用于治療急性粒細胞白血病，不過由于被發(fā)現(xiàn)了嚴重的致命性肝損傷，輝瑞于2010年年主動撤市，受此影響，ADC藥物研究前景也受到質(zhì)疑。近年來隨著偶聯(lián)技術(shù)、小分子毒素及抗體修飾技術(shù)的和突破，ADC領(lǐng)域迎來重大突破，2019年FDA批準(zhǔn)了3款A(yù)DC藥物，從銷售業(yè)績來看，較早的Adcetris及Kadcyla已突破10億美元關(guān)卡，躋身重磅熱門行列，研究熱度迅速增長。
二、
ADC四要素：抗體、連接子、毒素分子及偶聯(lián)方式
ADC藥物的靶向性來自抗體部分（antibody），毒性來自毒素分子（Payload），兩者通過連接子（Linker）相連接，連接子決定了藥物的穩(wěn)定性。ADC的作用機制分6步：（1）ADC與靶細胞上的抗原結(jié)合；（2）ADC-抗原復(fù)合物通過內(nèi)吞作用內(nèi)化；（3）ADC在溶酶體中降解；（4）細胞毒性載荷（藥物）釋放并發(fā)揮作用；（5）DNA和微管蛋白破壞；（6）靶細胞凋亡[3]。
因此，ADC技術(shù)的與抗體、連接子、細胞毒素分子及偶聯(lián)方式的發(fā)展緊密相關(guān)。
1.抗體部分
1.1 靶點選擇（Target)
ADC藥物目前主要應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域，因此要求抗原靶標(biāo)能夠在腫瘤細胞高表達，而在正常組織中低表達或者不表達，或僅在特定組織類型中有表達。其次，目標(biāo)抗原應(yīng)該存在于細胞表面，以便循環(huán)的mAb可進入。同時抗原靶標(biāo)應(yīng)具有一定的內(nèi)吞能力，觸發(fā)ADC-抗原復(fù)合物轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)。而腫瘤細胞表面抗原數(shù)量通常有限，抗原-抗體復(fù)合物的內(nèi)化過程通常效率低下，所以，靶點的選擇具有一定挑戰(zhàn)性。
目前已的ADC藥物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5個靶點的適應(yīng)癥為血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2這3個靶點的適應(yīng)癥為實體瘤。在ADC藥物研發(fā)中用到了超過50種靶點，除了以上幾種已有產(chǎn)品外，針對CD19、Mesothelin、PSMA、EGFR、Nectin-4、CD56、CD138、CD74等的ADC藥物也進展較快或較為熱門[4]。
1.2抗體選擇（Target)
高特異性和高親和力是ADC藥物中抗體應(yīng)具有的主要特征。此外，抗體還應(yīng)具有低免疫原性、低交叉反應(yīng)性、適當(dāng)?shù)倪B接結(jié)合特性。目前所有的ADC抗體都是IgG分子，因其對靶點抗原的高親和力和在血液中有較長的半衰期。
人IgG1和IgG3具有相對強的抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）， IgG3 抗體因其鉸鏈較長且多態(tài)性較高，半衰期較短，使它不能成為ADC的理想選擇。人IgG4還具有抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP），但IgG4會發(fā)生Fab臂交換，可能形成新的雜合IgG4；IgG2 具有*的二硫鍵異構(gòu)結(jié)構(gòu)和更復(fù)雜的鉸鏈區(qū)；相比其它IgG分子，IgG1 的結(jié)合活性更好且更易于生產(chǎn)，多為ADC藥物開發(fā)的選擇。
早期的ADC多使用鼠源或嵌合抗體，容易引起人抗鼠抗體反應(yīng)，目前ADC開發(fā)均采用人源化抗體或全人源化抗體。
2.毒素分子（Payload）
毒素分子是決定ADC的殺傷力的關(guān)鍵因素，除需具有*的毒性外，還需具有足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性。
目前臨床使用的毒素藥物根據(jù)作用機制可分為兩類：（1）微管抑制劑，代表性的為奧瑞他汀類衍生物auristatins (MMAE、MMAF、MMAD)，美登素及美登素類衍生物（DM1、DM4），通過與微管結(jié)合阻止微管的聚合從而阻滯細胞周期。（2）DNA損傷劑，以Calichemicin、duocarmycins、阿霉素類、卡奇霉素為代表，通過與DNA的小溝結(jié)合并促進 DNA 鏈烷基化，斷裂或交聯(lián)。
3.連接子（Linker）
連接子是ADC 有效遞送細胞毒性藥物的基礎(chǔ)，連接子必須在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，在進入腫瘤細胞能夠快速釋放有效細胞物以殺死癌細胞。目前主要分為可裂解連接子和不可裂解連接子。可裂解連接子包含腙鍵，二硫鍵和肽類接頭，主要是利用其在血液系統(tǒng)和腫瘤細胞的環(huán)境差異，低pH（酸敏感），蛋白酶水解（蛋白酶敏感）和還原環(huán)境（谷胱甘肽敏感），在腫瘤細胞內(nèi)被快速分解。不可裂解連接子依賴ADC抗體成分被胞質(zhì)和溶酶體蛋白酶降解，常見的有硫醚連接子。
4.偶聯(lián)方式（Conjugation）
偶聯(lián)方法主要分為非定點偶聯(lián)和定點偶聯(lián)。早期使用的是非定點偶聯(lián)法，主要由賴氨酸偶聯(lián)和半胱氨酸偶聯(lián),利用化學(xué)方法直接將藥物與抗體上氨基酸殘基進行偶聯(lián)，不涉及抗體的改造或修飾，其偶聯(lián)的毒素分子個數(shù)和偶聯(lián)位點都不能確定，產(chǎn)生的ADC差異大。目前常用的定點偶聯(lián)方式即通過基因工程位點進行特異性偶聯(lián)，實現(xiàn)更均一的ADC，能在特定位點實現(xiàn)細胞毒素的連接。
三、
ADC國內(nèi)企業(yè)競爭激烈：扎推HER2-ADC，差異化布局或成出路
國內(nèi)暫無國產(chǎn)ADC藥物獲批，榮昌生物的緯迪西妥單抗是國內(nèi)提交新藥申請的自主研發(fā)的ADC藥物，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，另有多家企業(yè)的ADC藥物正處于臨床或IND申請階段。
