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細胞治療

臨床研究方案

IsoPlexis 單細胞功能蛋白質(zhì)組技術將單細胞技術和功能性蛋白質(zhì)組學結合起來采用微流控微室反應和抗體條碼技術在單細胞水平對分泌的多種細胞因子和胞內(nèi)磷酸化蛋白組等在活細胞狀態(tài)下進行高靈敏多重檢測分析，對功能蛋白進行定性、定量，以此洞察單細胞功能異質(zhì)性。

通過簡單易用的生信分析軟件對單細胞數(shù)據(jù)進行自動分析，得到具有指導性的結果，幫助下一步?jīng)Q策。

CD19 CAR-T 治療NHL臨床療效相關生物標志物

發(fā)表文章：Preinfusion polyfunctional anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells are associated with clinical outcomes in NHL， Blood（2018 年，IF=25）

研究背景：非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者接受 CAR-T 細胞治療之后，出現(xiàn) IL-15 升高和 CAR-T 細胞擴增等現(xiàn)象。但是，輸注之 前 CAR-T 細胞的功能與臨床治療的結果存在何種的關聯(lián)，哪些功能指標與臨床結果有顯著相關性，這些問題沒有人研究過。研 究者希望通過研究得到清晰的結論。

實驗設計：在單細胞蛋白組檢測中，將制備的 CAR-T 細胞與表達 CD19 抗原的 K562 細胞進行共培養(yǎng)，使用表達神經(jīng)因子生長 受體的 K562 細胞作為陰性對照。使用IsoCode單細胞蛋白質(zhì)組學的適應性免疫芯片對 CAR-T 細胞進行多重因子檢測，計算細 胞多功能指數(shù)（PSI）。

實驗結果：研究者使用包括在群組水平上檢測單個因子的濃度，檢測 CAR-T 細胞中 CD4+ 細胞和 CD8+ 細胞的比例，檢測 CAR-T 細胞中不同亞群細胞的百分比，以及使用過單細胞蛋白組技術檢測并計算 PSI 指數(shù)等檢測對 CAR-T 細胞進行表征。所有 結果中只有 PSI 指數(shù)能夠和患者治療后是否對治療產(chǎn)生應答建立相關性。而且， PSI 指數(shù)與臨床中的不良反應，如等級大于 3 的細胞因子釋放綜合癥和神經(jīng)毒性有顯著相關性。

技術亮點：文章提出PSI作為區(qū)分患者響應的CAR-T輸注細胞生物標志物，與其他多種基于批量水平的標志物相比，只有 PSI能夠提供具有顯著差異的區(qū)分響應和非響應患者的標志物信息。

Carl June 團隊研究細胞治療B-ALL緩解機制研究及生物標志物

發(fā)表文章：Single-cell antigen-specific landscape of CAR T infusion product identifies determinants of CD19-positive relapse in patients with ALL , Science Advances（2022 年，IF=14.1）

研究目的：難治性的急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）在接受細胞治療一年后 30-60% 會出現(xiàn)復發(fā)的情況。

實驗設計：為了探討復發(fā)的原因，研究者研究了 49 位接受靶向 CD19 CAR-T 治療的病人，其中 26 名病人對治療無復發(fā)響應，另外 23 名病人發(fā)生 CD19 陽性復發(fā)。兩組研究者分別使用IsoCode單細胞功能蛋白組技術和流式技術檢測了病人預輸 注的 CAR-T 細胞。

使用 CD19-3T3 對來自 22 名患者的輸注產(chǎn)品（CHP959 試驗）進行刺激后進行單細胞分泌蛋白組檢測。提取TH 2 相關細胞因子的原始數(shù)據(jù)，包括IL-4、IL-5和IL-13，用于下游分析。

實驗結果： 我們發(fā)現(xiàn) CR 患者的 T H 2 FSI 顯著高于 RL 患者（圖G）。僅 TH2細胞因子的平均強度也能夠區(qū)分 CR 和 RL 患者， 而分泌頻率沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。此外，IL-5 FSI 的預測能力高于組合 TH2 FSI 的預測能力（圖H）。這些數(shù)據(jù)證明了 TH2 功能 缺陷與 CD19 陽性復發(fā)之間存在普遍且強有力的關聯(lián)。

結論：流式技術確定了病人體內(nèi)的 CAR-T 細胞沒有減少或是表型變化，但是使用單細胞分析蛋白芯片分析兩組病人細胞分泌 的因子時發(fā)現(xiàn) TH2 細胞相關的三種因子 IL-4、IL-5、IL-13 中 IL-5 在治療緩解或是持續(xù)有效的病人有顯著差異?？梢詫?IL-5 當 做治療緩解的一個生物標志物，另外深入研究為何 IL-5 的表達發(fā)生變化，做為新的治療研究方向。

TCR-T回輸產(chǎn)品的活性與臨床響應相關性

發(fā)表文章：Infusion Product TNFα, Th2, and STAT3 Activities Are Associated with Clinical Responses to Transgenic T-cell Receptor Cell Therapy, Cancer Immunol Res（2023， IF=10.1 ）

研究目的： 在癌癥免疫療法中，基于TCR-T的細胞療法有望解決特定類型的實體瘤問題；然而，不同的患者反應和復發(fā)的可能 性表明這種治療方法仍然需要不斷改進。本研究探索TCR-T療法中患者反應的臨床生物標志物，通過測定TCR-T單細胞層面細 胞因子分泌、單細胞磷蛋白和患者血清中細胞因子來了解影響TCR-T治療成功的關鍵因素。

實驗設計：該研究評估了在臨床試驗中27位接受MART-1和NY-ESO-1特異性TCR-T細胞治療的黑色素瘤和肉瘤患者在回輸前的 TCR-T細胞和患者血漿。對TCR-T中的CD4+ 和CD8+T細胞使用IsoCode單細胞分泌蛋白組和胞內(nèi)信號通路芯片探索適應性免疫 相關細胞因子和信號通路蛋白的分泌和表達，并使用CodePlex細胞因子芯片分析患者血清的細胞因子濃度。

實驗結果： 我們發(fā)現(xiàn) CR 患者的 T H 2 FSI 顯著高于 RL 患者（圖G）。僅 TH2細胞因子的平均強度也能夠區(qū)分 CR 和 RL 患者， 而分泌頻率沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。此外，IL-5 FSI 的預測能力高于組合 TH2 FSI 的預測能力（圖H）。這些數(shù)據(jù)證明了 TH2 功能 缺陷與 CD19 陽性復發(fā)之間存在普遍且強有力的關聯(lián)。

結論：結果揭示了特定蛋白質(zhì)組活性與臨床結果之間的相關性。值得注意的是，CD8+ T細胞的TNF-α功能性分泌和 STAT3活性（FSI）的增加與更優(yōu)異的臨床反應和患者生存率顯著相關。這一發(fā)現(xiàn)為未來增強TCR-T設計提供了一條潛在途徑。此外，該研究表明，較高的CD4+ Th2細胞多功能強度指數(shù)（PSI）與較差的臨床反應和腫瘤負荷百分比變化增加相關，這表明 Th2活性可能會干擾TCR-T治療。