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2024年4月22日，ImmunityBio公司宣布，FDA已批準Anktiva（N-803）聯合卡介苗（BCG），用于治療卡介苗不響應的非肌層浸潤性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳頭狀瘤患者。

但是除了抗腫瘤活性，很多研究顯示IL-15本身也有促進腫瘤的活性。

IL-15及其受體

IL-15是一種多效細胞因子，最初被認為是T細胞生長因子，在體內連接先天和適應性免疫反應。IL-15屬于四α-螺旋束細胞因子家族，由不同類型的細胞，如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、基質細胞、基質細胞、上皮細胞等共同產生。IL-15存在四種功能形式

• 可溶性單體形式（soluble IL-15，sIL-15）

• 可溶性復合物sIL-15/ IL-15Rα

• 反式遞呈（transpresented IL-15，tp-IL15）

• 跨膜形式（transmembrane IL-15，tmbIL-15）

IL-15受體

IL-15與IL-2Rβ/γc異源二聚體結合（與IL-2共享，由IL-2Rβ和γc鏈形成）。IL-2Rβ/γc二聚體受體以中等親和力結合IL-15 (Kd=0.27 to 2.5 nM)。通過激活Jak/Stat通路（Jak 1和3、Stat3和5）在細胞內轉導信號。IL-15Rα鏈對IL-15具有特異性，并以高親和力與細胞因子結合（Kd=10-80pM）。IL-15Rα與IL-2Rβ和γc鏈形成一個高親和力的三聚體受體，允許細胞對低濃度的IL-15作出反應。IL-15Rα本身也能進行信號轉導。IL-15與IL-15R結合

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

• sIL-15結合中等親和二聚體IL-2Rβ/γc受體或高親和力三聚體IL-15Rα/IL-2Rβ/γc受體。

• sIL-15/IL-15Rα復合體只結合IL-2Rβ/γc受體

• tpIL-15與膜IL-15Rα鏈結合

• tmb-IL-15通過IL-15Rα非依賴機制錨定在細胞膜上，此二者與IL-2Rβ/γc受體（反式遞呈）結合。tp-IL-15要么在出現到細胞膜表面之前就在細胞內組裝，要么sIL-15可能結合無細胞因子的膜結合IL15Rα。

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

不可裂解的tp-IL-IL-15/IL15Rα復合物，攜帶IL-15Rα EX2亞型，介導順式和反式信號。

sIL-IL-15/IL-15Rα復合物攜帶NPR-IL-15Rα沒有生物學活性（NPR, natural proteolytic release）。

不可切割的IL-15/IL-15Rα復合物攜帶IL-15Rα-IC-EX2a-AID亞型，介導反向信號。

sIL-15/IL-15Rα復合物攜帶IL-15Rα-IC3亞型，具有較高的生物活性。

IL-15促進腫瘤進展

血液腫瘤IL-15可能促進某些表達IL-15受體惡性細胞的生長，如人類T細胞白血病細胞、皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）細胞、大顆粒淋巴細胞（LGL）白血病細胞和多發(fā)性骨髓瘤。

Front. Oncol.2022sIL-15Rα在健康人的血清中存在的水平很低，在疾病狀態(tài)下高表達。例如，T細胞大顆粒淋巴細胞白血?。↙GL）的特征是血清中sIL-15Rα水平升高，由sIL-15Rα的自然脫落形式以及sIL-15Rα的選擇性剪接形式組成，可能來自于不同細胞。此外，IL-15Rα在患者外周血單核細胞中表達上調。IL-15Rα的上調可以保護IL-15免受蛋白水解，降低細胞的IL-15反應閾值，而sIL-15Rα與單體循環(huán)IL-15（sIL-15）的復合物可能產生可溶性復合物。這兩種事件都可能參與了疾病的進展。此外，LGL細胞表達tp-IL-15，通過順式和反式信號傳導，可以促進白血病細胞的擴增。IL-15可作為淋巴瘤患者惡性T細胞的生長和生存因子。皮膚T細胞淋巴瘤患者的皮膚病變和PB T細胞顯示IL-15 mRNA和蛋白均過表達。在這些患者中，惡性CD4+T細胞的存活在早期階段依賴于微環(huán)境提供的IL-15，但在疾病進展過程中，惡性細胞通過自分泌IL-15的產生，可能自主地支持它們的生長和生存。在人類T細胞淋巴細胞病毒白血病中，病毒Tax蛋白誘導IL-15和IL-15Rα的產生，而這種IL-15自分泌環(huán)導致白血病的進展。在多發(fā)性骨髓瘤中，惡性漿細胞顯示功能性IL-15受體，IL-15Rα鏈的表達增加和IL-15的自分泌產生，這些現象有利于惡性細胞的生存和增殖，獨立于它們的微環(huán)境。實體瘤頭頸部麟癌患者血清中sIL-15Rα水平升高和瘤內IL-15濃度較高，與臨床預后較差高度相關。臨床研究報告了腫瘤內IL-15濃度與肺癌患者不良的臨床預后之間的相關性。

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

原代黑色素瘤細胞培養(yǎng)產生的IL-15，參與了腫瘤逃逸機制和促炎信號的激活。類似地，在裸鼠體內注射低濃度的人重組IL-15（rhIL-15），會導致在皮下植入人黑色素瘤細胞時產生更具侵襲性的腫瘤。在轉移性黑色素瘤患者的血清中檢測到高水平的sIL-15/IL-15Rα，提示腫瘤內和/或循環(huán)的sIL-15/IL-15Rα復合物，可能有助于有利于腫瘤進展和免疫逃逸的腫瘤微環(huán)境的發(fā)展。腎內IL-15由管狀細胞和皮質細胞產生，在維持上皮細胞內穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。相比之下，腎透明癌細胞（RCCs）不分泌IL-15，但表達tmb-IL-15，在RCCs中，重組IL-15（rhIL-15）和tmb-IL-IL5都能轉導一種不平衡的信號，促進上皮間充質轉化，從而作為致瘤因子。相比之下，腎癌干細胞表達IL-15Rα/IL-2Rβ/γc異三聚體受體。當該受體受到rhIL-15的刺激時，促進極化、非致瘤性和分泌IL-15的上皮細胞的產生，這些細胞像“正常細胞"一樣能夠自分泌IL-15。因此，IL-15可能同時顯示促腫瘤和抗腫瘤作用，這取決于所涉及的腎癌細胞亞群。對70例結腸癌活檢樣本進行免疫染色，將人結腸癌細胞植入裸鼠，結果顯示，IL-15是由轉移性結腸癌細胞產生的，可誘導結腸癌附近粘膜增生，從而促進血管生成和腫瘤進展。此外，IL-15在體外促進人結腸癌細胞的增殖、運動性和侵襲性，并增加其對凋亡的抵抗力。相比之下，在人類患者中，約30%的轉移性患者中IL-15表達的缺失與較低的T細胞密度、T細胞增殖的減少、復發(fā)的高風險和生存率的降低相關。