摘要：細胞伴侶親環(huán)蛋白A (CYPA)與致癌突變體KRASG12C的活性狀態(tài)結合，在幾種人類癌癥模型中破壞致癌信號傳導和腫瘤生長。
一種新的小分子藥物有助于將天然存在的細胞伴侶親環(huán)蛋白A (CYPA)與致癌突變體KRASG12C的活性狀態(tài)結合，在幾種人類癌癥模型中破壞致癌信號傳導和腫瘤生長。該方法可用于靶向其他致癌KRAS突變體以及其他癌癥驅動因素。
小分子藥物通過結合靶蛋白表面的口袋來抑制靶蛋白的功能。缺乏這些口袋的蛋白質通常被認為是不可藥物的。KRAS是一種小型鳥苷三磷酸酶(GTPase)。其活性狀態(tài)調節(jié)細胞生長和增殖。KRAS突變在幾種癌癥中普遍存在，是最常見的致癌基因之一。但由于它的表面相對平坦，沒有明顯的綁扎袋，所以長期以來被認為是不可吸毒的。
圖1 靶向突變KRAS活性狀態(tài)的細胞伴侶的化學重塑
最近，選擇性靶向KRASG12C變異體失活狀態(tài)的抑制劑顯示出一些臨床前景。然而，傳統(tǒng)的靶向蛋白質活性狀態(tài)的小分子藥物一直難以捉摸，這表明需要創(chuàng)新的方法來抑制KRAS。
為了滿足這一需求，Christopher Schulze及其同事設計了一種天然產物啟發(fā)的小分子，間接靶向KRASG12C的活性狀態(tài)。Schulze等人創(chuàng)造了一種化合物(rmmc -4998)，該化合物與豐富的天然化合物CYPA結合，CYPA是一種幫助控制蛋白質靜止的細胞伴侶。當組合時，該復合物選擇性地靶向活性KRASG12C。
由此產生的CYPA:藥物:KRASG12C三復合物在幾種人類癌癥模型中被發(fā)現(xiàn)抑制致癌信號并導致腫瘤消退。 Jun Liu在一篇相關的文章中寫道:“隨著KRASG12C看似不可觸及的活性狀態(tài)被征服，探索這種方法是否可以應用于其他KRAS突變體、小gtpase、三聚體G蛋白，甚至其他類型的‘不可藥物’靶標，將是一件有趣的事情。"
[1] Chemical remodeling of a cellular chaperone to target the active state of mutant KRAS
