摘要： 近日，麻省理工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)ATAC-seq技術(shù)分析了380名ALS患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的表觀遺傳修飾。
肌萎(空)縮側(cè)索硬化癥（ALS）俗稱漸凍癥，是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病。這種疾病的特點(diǎn)是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，肌肉變得無(wú)力和僵硬，最終導(dǎo)致死亡。對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，ALS的確切病因尚不清楚。
之前的研究發(fā)現(xiàn)，某些基因會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)，但科學(xué)家們認(rèn)為，還有更多的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素尚未被發(fā)現(xiàn)。原因在于有些突變只在極少數(shù)患者身上發(fā)現(xiàn)，因此需要對(duì)大量患者進(jìn)行分析。此外，一些風(fēng)險(xiǎn)可能是由表觀基因組因素驅(qū)動(dòng)的，而不是由蛋白編碼基因中的突變驅(qū)動(dòng)的。
近日，麻省理工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)ATAC-seq技術(shù)分析了380名ALS患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的表觀遺傳修飾。分析揭示了一個(gè)與已知ALS亞型相關(guān)的強(qiáng)烈差異信號(hào)，以及約30個(gè)與ALS疾病進(jìn)展速度相關(guān)的修飾位置。
這項(xiàng)研究成果于5月2日發(fā)表在《Nature Communications》雜志上，有助于科學(xué)家針對(duì)具有特定遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的患者開(kāi)發(fā)出新療法。
圖1 ALS患者和對(duì)照組iPSC衍生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元系A(chǔ)TAC-seq的疾病相關(guān)變化
尋找風(fēng)險(xiǎn)因素
肌萎(空)縮側(cè)索硬化癥是一種罕見(jiàn)的疾病。在研究這種疾病時(shí)，人們面臨的挑戰(zhàn)之一是，盡管基因變異被認(rèn)為約占ALS風(fēng)險(xiǎn)的50%（其余為環(huán)境因素），但導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的大多數(shù)變異尚未被確定。
與阿爾茨海默病類似，許多基因突變都會(huì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，但每位患者可能只攜帶其中的一小部分。因此，除非科學(xué)家們可以對(duì)大范圍的患者群體進(jìn)行分析，否則很難確定風(fēng)險(xiǎn)因素。
通訊作者、麻省理工學(xué)院的Ernest Fraenkel教授稱：“我們預(yù)計(jì)這種疾病是異質(zhì)性的，因此你需要有大量的患者，才能捕捉到這樣的信號(hào)。若要真正對(duì)疾病亞型進(jìn)行分類，我們需要對(duì)大量患者進(jìn)行研究。"
大約十年前，Answer ALS聯(lián)盟開(kāi)始收集大量患者樣本，以便開(kāi)展更大規(guī)模的研究。研究人員利用血液樣本獲得誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），然后誘導(dǎo)它們分化成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，也就是ALS中受影響最大的細(xì)胞。
在這項(xiàng)新研究中，F(xiàn)raenkel及其同事想了解iPSC衍生的細(xì)胞是否能提供與ALS相關(guān)的分子差異信息。他們重點(diǎn)研究了表觀基因組修飾，采用ATAC-seq方法測(cè)定了每個(gè)細(xì)胞的表觀基因組圖譜。
通過(guò)近幾年收集和分析的數(shù)據(jù)，研究人員沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何全局信號(hào)，可以將380名ALS患者與80名健康對(duì)照明顯區(qū)分開(kāi)。不過(guò)，他們確實(shí)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與ALS亞型相關(guān)的強(qiáng)烈差異信號(hào)，其特征是C9orf72基因中的六核苷酸重復(fù)異常擴(kuò)增。
圖2 應(yīng)答ALS ATAC序列數(shù)據(jù)
此外，他們還鑒定出約30個(gè)與ALS患者疾病進(jìn)展速度較慢相關(guān)的區(qū)域，其中多個(gè)區(qū)域位于細(xì)胞炎癥反應(yīng)的相關(guān)基因附近。有趣的是，一些鑒定出的基因還與帕金森病等其他神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。
“你可以關(guān)注一小部分的表觀基因組區(qū)域，觀察那里的信號(hào)強(qiáng)度，從而預(yù)測(cè)患者的疾病進(jìn)展速度。這驗(yàn)證了表觀基因組可作為過(guò)濾器的假設(shè)，有望更好地了解個(gè)人基因組的貢獻(xiàn)，"Fraenkel談道。
開(kāi)發(fā)靶向藥物
研究人員現(xiàn)在希望進(jìn)一步研究這些基因組區(qū)域，看看它們?nèi)绾瓮苿?dòng)不同的ALS患者亞群的疾病進(jìn)展。這將有助于科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出可能對(duì)不同患者亞群起作用的藥物，并幫助他們根據(jù)基因或表觀遺傳標(biāo)記來(lái)確定應(yīng)選擇哪些患者參與這些藥物的臨床試驗(yàn)。
去年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了一款名為tofersen的藥物，適用于SOD1基因發(fā)生突變的ALS患者。這種藥物對(duì)這類患者非常有效，他們約占ALS患者總數(shù)的1%。Fraenkel希望針對(duì)其他患者開(kāi)發(fā)出更多的藥物，并在他們身上進(jìn)行試驗(yàn)。
“如果你有一種藥物像tofersen那樣對(duì)1%的患者有效，而你只是把它用于典型的II期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)中的患者可能都不帶這種突變，那么試驗(yàn)就會(huì)失敗。因此，這種對(duì)人們來(lái)說(shuō)是救命稻草的藥物將永遠(yuǎn)無(wú)法通過(guò)試驗(yàn)，"Fraenkel說(shuō)。
如今，麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)正在采用數(shù)量性狀位點(diǎn)（QTL）分析方法，試圖鑒定出由特定基因組變異驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)生的ALS患者亞群。
參考資料
[1] Disease related changes in ATAC-seq of iPSC-derived motor neuron lines from ALS patients and controls
