摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的生物途徑，它是炎癥性腸病(IBD)及相關(guān)疾病的主要驅(qū)動因素。
弗朗西斯克里克研究所的研究人員與倫敦大學(xué)學(xué)院和帝國理工學(xué)院合作，發(fā)現(xiàn)了一種新的生物途徑，它是炎癥性腸病(IBD)及相關(guān)疾病的主要驅(qū)動因素，可以使用現(xiàn)有藥物進(jìn)行靶向治療。
目前，約有5%的世界人口受到一種自身免疫性疾病的影響，比如IBD，它是克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的總稱。這些疾病也變得越來越普遍，截至2022年，英國有超過50萬人患有IBD，幾乎是之前估計的30萬人的兩倍。
盡管患病率越來越高，但目前的治療方法并不是對每個患者都有效，而且由于我們對IBD病因的了解不完(空)全，開發(fā)新藥的嘗試經(jīng)常失敗。
在發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究中，克里克研究所的科學(xué)家們深入研究了一個“基因沙漠"——一個不編碼蛋白質(zhì)的DNA區(qū)域，此前曾被認(rèn)為與IBD和其他幾種自身免疫性疾病有關(guān)。
Sharp是今天發(fā)表在《Nature》雜志上的這項新研究的資深作者。麻省理工學(xué)院研究助理D.B. Jay Mahat是該論文的主要作者。
圖1 一種疾病相關(guān)基因沙漠通過ETS2引導(dǎo)巨噬細(xì)胞炎癥
他們發(fā)現(xiàn)這個基因沙漠包含一個“增強子"，這是一段DNA，它就像附近基因的音量刻度盤，能夠增加它們制造的蛋白質(zhì)的數(shù)量。研究小組發(fā)現(xiàn)，這種特殊的增強子只在巨噬細(xì)胞(一種已知在IBD中很重要的免疫細(xì)胞)中活躍，并促進(jìn)了一種名為ETS2的基因，其水平越高，患病風(fēng)險就越高。
通過基因編輯，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)ETS2對于巨噬細(xì)胞中幾乎所有的炎癥功能都是必(空)不可少的，包括直接導(dǎo)致IBD組織損傷的幾種功能。引人注目的是，僅僅增加靜息巨噬細(xì)胞中ETS2的數(shù)量就能使它們變成炎癥細(xì)胞，與IBD患者的炎癥細(xì)胞非常相似。
研究小組還發(fā)現(xiàn)，以前與IBD相關(guān)的許多其他基因是ETS2途徑的一部分，這進(jìn)一步證明了它是IBD的主要原因。
ETS2作為治療靶點
阻斷ETS2的特定藥物并不存在，因此研究小組尋找可能間接降低其活性的藥物。他們發(fā)現(xiàn)，MEK抑制劑，一種已經(jīng)用于治療其他非炎癥性疾病的藥物，預(yù)計可以關(guān)閉ETS2的炎癥作用。
研究人員隨后對其進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)這些藥物不僅可以減少巨噬細(xì)胞的炎癥，還可以減少IBD患者腸道樣本的炎癥。
圖2 解析chr21q22處的分子機制
由于MEK抑制劑可能對其他器官產(chǎn)生副作用，研究人員現(xiàn)在正與LifeArc合作，尋找將MEK抑制劑直接輸送到巨噬細(xì)胞的方法。
克里克疾病遺傳機制實驗室組長、皇(空)家自由醫(yī)院和倫敦大學(xué)學(xué)院的胃腸病學(xué)顧問James Lee領(lǐng)導(dǎo)了這項研究，他說:“IBD通常發(fā)生在年輕人身上，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的癥狀，擾亂教育、人際關(guān)系、家庭生活和就業(yè)。"迫切需要更好的治療方法。
“以遺傳學(xué)為起點，我們發(fā)現(xiàn)了一條似乎在IBD和其他炎癥性疾病中起主要作用的途徑。令人興奮的是，我們已經(jīng)證明，這可以作為一種有針對性的治療方法，我們現(xiàn)在正在研究如何確保這種方法在未來的治療中是安全有效的。"
克里克大學(xué)的博士生Christina Stankey、Christophe Bourges和Lea-Maxie Haag共同為第一作者，他們表示:“IBD和其他自身免疫性疾病非常復(fù)雜，有多種遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素，所以找到一個核心途徑，并展示如何用現(xiàn)有藥物關(guān)閉它，是向前邁出的一大步。"
來自NIHR生物資源中心的志愿者，無論是否患有IBD，都提供了有助于本研究的血液樣本。這項研究是由英國克羅恩病和結(jié)腸炎、威康信托基金、MRC和英國癌癥研究中心資助的，研究人員與英國和歐洲的合作者合作。
“每年，超過2.5萬人被告知患有炎癥性腸病?？肆_恩病和結(jié)腸炎是復(fù)雜的、無法治愈的終身疾病，但像這樣的研究正在幫助我們回答一些關(guān)于病因的重大問題。我們對炎癥性腸病了解得越多，我們就越有可能幫助患有這些疾病的患者生活得更好。這項研究是朝著有朝一日可能擺脫克羅恩病和結(jié)腸炎的世界邁出的令人興奮的一步。"
Lauren Golightly今年27歲，在經(jīng)歷了胃痙攣、大便帶血和排便習(xí)慣不規(guī)律后，于2018年被診斷出患有克羅恩病。
她說:“克羅恩病對我的生活產(chǎn)生了巨大影響。自確診以來，我經(jīng)歷了一段艱難的道路，多次入院，服用了幾種不同的藥物，甚至做了一個臨時造口袋的手術(shù)?；加醒装Y性腸病(IBD)最困難的事情之一是圍繞它的不確定性。我仍然會突然發(fā)作，仍然會在醫(yī)院呆很長時間。了解這項研究是如此令人興奮和鼓舞。我希望這可能會對我自己和其他成千上萬的IBD患者產(chǎn)生影響。"
參考資料
[1] A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2
