摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為fox01的蛋白質可以提高CAR-T細胞的存活率和功能
CAR-T T細胞療法已經(jīng)徹(空)底改變了某些類型癌癥的治療方式，CAR-T細胞在患者體內(nèi)存活的時間越長，它們對癌癥的反應就越有效。現(xiàn)在，在一項新的研究中，費城兒童醫(yī)院(CHOP)和斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為fox01的蛋白質可以提高CAR - T細胞的存活率和功能，這可能會導致更有效的CAR-T細胞療法，并有可能擴大其在難以治療的癌癥中的應用。該研究結果今天發(fā)表在《自然》雜志的網(wǎng)站上。
圖1 發(fā)育中的哺乳動物大腦皮層中的多個平行細胞系
T細胞是一種識別并殺死病原體以保護宿主的免疫細胞。癌癥通常能夠逃避人體的免疫系統(tǒng)，但由于CAR - T細胞療法，患者自身的T細胞可以被重新編程，以識別和殺死這些癌細胞，這導致FDA批準了某些類型的淋巴瘤和白血病的治療。
然而，接受CAR-T細胞治療的患者在一年后仍然治愈的不到50%。其中一個原因是，CAR-T細胞在患者體內(nèi)的存活時間往往不夠長，無法根(空)除癌癥。先前的研究表明，通過CAR-T細胞療法治愈的患者通常擁有更長壽的CAR-T細胞，可以更成功地對抗癌細胞。
為了確定是什么幫助CAR-T細胞活得更久，研究人員想要了解記憶T細胞背后的潛在生物學原理。記憶T細胞是一種天然T細胞，其目的是維持和保持功能。一種令人感興趣的蛋白fox01，它能激活與T細胞記憶相關的基因，之前已經(jīng)在老鼠身上進行了研究，但在人類T細胞或CAR - T細胞上的研究仍然不足。
“通過研究驅動T細胞記憶的因素，比如FOXO1，我們可以加深我們對CAR-T細胞為什么在一些患者中持續(xù)存在和更有效地工作的理解，"資深研究作者Evan Weber博士說，他是賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的兒科學助理教授，也是CHOP兒童癌癥研究中心(CCCR)和細胞和分子治療中心(CCMT)的細胞和基因治療研究員。
為了更多地了解FOXO1在人類CAR-T細胞中的作用，本研究中的研究人員使用CRISPR刪除了FOXO1。他們發(fā)現(xiàn)，在缺乏fox01的情況下，人類CAR-T細胞在動物模型中失去了形成健康記憶細胞或抵御癌癥的能力，這支持了fox01控制記憶和抗腫瘤活性的觀點。
圖2 皮質區(qū)域和發(fā)育階段GZs的細胞組成相似
然后，研究人員采用方法迫使CAR-T細胞過度表達fox01，在動物模型中，fox01開啟了記憶基因，增強了它們堅持和對抗癌癥的能力。相反，當研究人員過度表達一種不同的記憶促進因子時，CAR-T細胞活性沒有改善，這表明fox01在促進T細胞壽命方面起著更獨(空)特的作用。
重要的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)了患者樣本中FOXO1活性與持久性和長期疾病控制相關的證據(jù)，從而暗示FOXO1參與臨床CAR-T細胞反應。
Weber說:“這些發(fā)現(xiàn)可能有助于改進CAR - T細胞療法的設計，并可能使更廣泛的患者受益。我們現(xiàn)在正在與CHOP的實驗室合作，分析來自具有特殊持久性的患者的CAR - T細胞，以確定其他蛋白質，如FOXO1，可以用來提高持久性和治療效果。"
參考資料
[1] FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy
