摘要：科學(xué)家們揭示了一個(gè)關(guān)于衰老的新秘密。

桑福德伯納姆普雷比和拉霍亞免疫學(xué)研究所的科學(xué)家們揭示了一個(gè)關(guān)于衰老的新秘密，衰老是一種類似于睡眠的細(xì)胞狀態(tài)，更容易影響衰老細(xì)胞。這種困倦狀態(tài)在某些情況下對(duì)健康有益，但也可能造成附帶損害。Sanford Burnham Prebys癌癥基因組和表觀遺傳學(xué)項(xiàng)目的主任，也是這項(xiàng)新研究的資深作者Peter D. Adams博士說(shuō):“衰老并不全是壞事。這是一種腫瘤抑制機(jī)制，通過(guò)阻止?jié)撛诎┘?xì)胞的增殖來(lái)預(yù)防癌癥。"

“它也參與了傷口愈合反應(yīng)的協(xié)調(diào)，"拉霍亞免疫學(xué)研究所講師Nirmalya Dasgupta博士補(bǔ)充道，Adams實(shí)驗(yàn)室的前博士后助理，該研究的第一作者?！巴ㄟ^(guò)其炎癥功能，它可以控制組織修復(fù)和傷口愈合。"

圖1 組蛋白伴侶HIRA、早幼粒細(xì)胞白血病蛋白和p62/SQSTM1協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老過(guò)程中的炎癥

然而，隨著年齡的增長(zhǎng)和免疫系統(tǒng)清除衰老細(xì)胞的效率下降，衰老可能是一把雙(空)刃劍。當(dāng)這些昏昏欲睡的細(xì)胞積累到不健康的水平時(shí)，它們可以阻止老化的組織正常再生。

Adams說(shuō):“除了不再生長(zhǎng)和增殖之外，衰老細(xì)胞的另一個(gè)特征是它們有這種炎癥程序，導(dǎo)致它們分泌炎癥分子。"

這些分泌的分子太多會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的慢性炎癥。這種普遍的炎癥，被稱為“發(fā)炎"，與許多與年齡有關(guān)的疾病有關(guān)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、肝臟疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉萎(空)縮(肌肉減少癥)和癌癥。

Adams、Dasgupta和他們的合作者于2024年8月22日在《Molecular Cell》雜志上發(fā)表了研究結(jié)果，描述了衰老細(xì)胞引起的炎癥和一種蛋白質(zhì)之間的新聯(lián)系，這種蛋白質(zhì)參與了將六英尺長(zhǎng)的DNA緊緊纏繞到細(xì)胞核中心的過(guò)程。

科學(xué)家們定義了當(dāng)我們的細(xì)胞進(jìn)入睡眠狀態(tài)時(shí)，這種蛋白質(zhì)是如何影響炎癥增加的。通過(guò)詳細(xì)描述這一過(guò)程，作者可能發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的機(jī)會(huì)，即發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)預(yù)防或減少慢性炎癥來(lái)促進(jìn)健康衰老的藥物，這些炎癥是由于我們變老時(shí)收集了太多的衰老細(xì)胞。

研究小組首先對(duì)細(xì)胞進(jìn)行修飾，使含有HIRA蛋白編碼的基因失活，HIRA蛋白是一種組蛋白伴侶，負(fù)責(zé)幫助用組蛋白構(gòu)建線軸，用來(lái)像線一樣固定DNA。他們同樣也沉默了早幼粒細(xì)胞白血病(PML)蛋白的基因。當(dāng)被包含在稱為核體（它是許多蛋白質(zhì)的錨點(diǎn)和組織點(diǎn)）的微小而致密的球體中時(shí)，包括細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中DNA的完整拷貝的復(fù)制和新蛋白質(zhì)構(gòu)建過(guò)程中DNA轉(zhuǎn)錄成RNA。然后，科學(xué)家們迫使這些細(xì)胞衰老，并將這些修飾過(guò)的細(xì)胞與正常的衰老細(xì)胞進(jìn)行比較。

在修飾細(xì)胞中缺乏HIRA和PML并不能逆轉(zhuǎn)睡眠細(xì)胞的缺少生長(zhǎng)和增殖。這兩種蛋白質(zhì)確實(shí)被證明是細(xì)胞開(kāi)始釋放炎癥分子所必需的，炎癥分子會(huì)導(dǎo)致炎癥，這被稱為衰老相關(guān)分泌表型(SASP)。

Dasgupta說(shuō):“一種觀點(diǎn)認(rèn)為，我們應(yīng)該去除衰老細(xì)胞，以促進(jìn)更健康的衰老。另一種觀點(diǎn)是，衰老在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中發(fā)揮了作用，因此消除衰老可能是有害的。根據(jù)這種觀點(diǎn)，減少SASP引起的炎癥可能更有幫助，風(fēng)險(xiǎn)更小，因此更多地了解其原因是至關(guān)重要的。"

研究小組隨后進(jìn)行了額外的實(shí)驗(yàn)，證明HIRA必須移動(dòng)到PML核體才能使衰老細(xì)胞進(jìn)入炎癥狀態(tài)?？茖W(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，HIRA對(duì)于激活細(xì)胞信號(hào)通路至關(guān)重要，而細(xì)胞信號(hào)通路被認(rèn)為是衰老細(xì)胞開(kāi)始滲出炎癥分子的主要途徑。此外，研究小組還發(fā)現(xiàn)了HIRA在占據(jù)細(xì)胞膜和細(xì)胞核之間空間的凝膠狀細(xì)胞質(zhì)中的一種新行為。HIRA與一種名為p62的蛋白質(zhì)相互作用，這種蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)可以減少炎癥分子的分泌。

Adams說(shuō):“有了這些結(jié)果，我們?cè)趩?dòng)衰老細(xì)胞炎癥程序的過(guò)程中定義了一條新的途徑和新的參與者。這些知識(shí)為嘗試尋找抑制這一過(guò)程的新藥提供了更多機(jī)會(huì)。"

該團(tuán)隊(duì)將與Sanford Burnham Prebys的Conrad Prebys化學(xué)基因組學(xué)中心(Prebys中心)的團(tuán)隊(duì)合作，繼續(xù)這項(xiàng)研究，以識(shí)別針對(duì)新定義途徑的小分子。Prebys中心是一個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)和化學(xué)生物學(xué)的綜合中心。

除了發(fā)現(xiàn)新藥之外，還有可能重新利用現(xiàn)有藥物。達(dá)斯古普塔說(shuō)，目前至少有四種正在進(jìn)行癌癥臨床試驗(yàn)的藥物可能有效地阻止HIRA轉(zhuǎn)運(yùn)到PML核體。HIRA的這種運(yùn)動(dòng)被發(fā)現(xiàn)是衰老細(xì)胞分泌炎癥分子所必需的，這標(biāo)志著可以阻止HIRA定位于PML核體的藥物成為未來(lái)健康衰老治療研究的候選藥物。

Adams說(shuō):“我們的結(jié)果也將有助于加速SenNet聯(lián)盟的工作，因?yàn)槲覀儗⒗^續(xù)開(kāi)發(fā)這些衰老細(xì)胞在哪里以及它們的樣子的詳細(xì)地圖。"

Adams是細(xì)胞衰老網(wǎng)絡(luò)(SenNet)聯(lián)盟內(nèi)圣地亞哥組織測(cè)繪中心的聯(lián)合主任，該聯(lián)盟是由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院共同基金支持的美國(guó)實(shí)驗(yàn)室和研究機(jī)構(gòu)組成的大型網(wǎng)絡(luò)。NIH計(jì)劃到2026年向SenNet撥款超過(guò)1.9億美元。

Adams說(shuō):“與我們的合作伙伴一起，我們想知道衰老細(xì)胞在分子水平上是什么樣子的。我們正在尋找這些細(xì)胞、不同細(xì)胞類型和不同組織中被激活的基因表達(dá)程序和信號(hào)通路。有了Nirmalya和團(tuán)隊(duì)，現(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了我們正在拼湊的更大謎團(tuán)的另一塊。建立一個(gè)全面的衰老圖譜將使我們能夠更好地針對(duì)衰老細(xì)胞進(jìn)行治療，以促進(jìn)健康衰老。"

參考資料

[1] Histone chaperone HIRA, promyelocytic leukemia protein, and p62/SQSTM1 coordinate to regulate inflammation during cell senescence.