雙特異性抗體（Bispecific antibodies, BsAbs）是一種可以與相同或不同抗原上的不同表位結合的抗體結構，根據(jù)不同的生物學活性要求，目前已經有超過200種。相比于單抗來說，雙特異性抗體具有多種優(yōu)勢：將效應細胞直接靶向腫瘤細胞，增強其細胞毒性；可以同時識別兩種分子，提高了抗體的選擇性和功能性親和力，改善了藥物的安全性和有效性；減少了開發(fā)和臨床試驗成本。雙特異性抗體被廣泛應用于腫瘤治療領域，全球已經有多款雙特異性抗體上市，如安進的Blincyto（針對CD3/CD19靶點），羅氏的Hemlibra(針對FIX/FX靶點）和Vabysmo(針對EGFR-A/Ang-2)，強生的靶向cMET/EGFR雙抗Amivantamab等。國內雙抗藥物的開發(fā)也進入快車道，雙抗正在成為藥企競相追逐的賽道。國內有超30家企業(yè)涉足雙抗藥物的研發(fā)，共有300余款雙抗在研藥物，其中康方生物的雙抗藥物AK112、康寧杰瑞的KN046、KN026，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701，百濟神州的ZW25均已處于臨床III期階段。2022年6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗(AK104)獲得NMPA批準上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者。12月6日康方生物宣布以最高50億美元的總金額與Summit Therapeutics達成PD-1/VEGF 雙特異性抗體（依沃西，AK112）的海外權益（美國、歐洲、日本和加拿大）授權交易合作，引起行業(yè)廣泛關注。今年2月13日，澤璟制藥發(fā)布公告，其自主研發(fā)的雙抗“注射用ZGGS15"用于治療晚期實體瘤患者的臨床試驗申請獲得受理（受理號：CXSL2300118）。ZGGS15是一個人源化抗淋巴細胞激活基因-3（LAG-3）和抗具有Ig和ITIM結構域的T細胞免疫受體（TIGIT）的雙特異性抗體，為創(chuàng)新型腫瘤免疫治療生物制品，有望用于治療多種晚期實體瘤。根據(jù)公開信息查詢，ZGGS15是申請臨床試驗的抗LAG-3/TIGIT雙特異性抗體。表1 全球已獲批雙抗產品
表2 國內企業(yè)雙特異性抗體研究布局（臨床研發(fā)階段）
相比于單抗，雙抗藥物的研發(fā)在分子設計、篩選優(yōu)化、制備工藝等多方面的技術難度更具有挑戰(zhàn)性。2019年FDA特別針對雙抗開發(fā)出臺了相關的指南，在CMC、藥理、臨床研究等方面都提出了更高的要求。雙特性抗體的細胞株開發(fā)是CMC的關鍵步驟，細胞株的好壞直接決定生成成本、工藝復雜度以及最終的雙抗產品的質量。
艾貝泰聯(lián)合生物制品圈邀請到擁有多年細胞株開發(fā)經驗的劉大有博士、馬燕經理針對雙特異性抗體細胞株的開發(fā)難點、常見問題和策略、細胞株馴化及對細胞株表達的影響等方面進行詳細的介紹。
劉大有，20年工程細胞株開發(fā)經驗。2002年至2016年任職于安進細胞株開發(fā)部門，曾負責多個已上市產品包括Prolia/Xgeva, EVENITY, aimovig和多個臨床階段分子的工程細胞株開發(fā)工作以及多項技術創(chuàng)新工作。2016年至2017年任職于默沙東細胞株開發(fā)部門，建立業(yè)界高效快速細胞株開發(fā)平臺。2017年至2022年先后任天演藥業(yè)副總裁和創(chuàng)勝集團執(zhí)行總監(jiān)。2022年創(chuàng)立安歌生物，專注于蛋白表達和細胞株開發(fā)新技術開發(fā)和服務。馬燕，澳斯康生物 PR&D細胞株開發(fā)經理，中央民族大學化學專業(yè)畢業(yè)，具有10多年細胞株構建、篩選，細胞培養(yǎng)工藝開發(fā)的技術經驗。2012-2020年在健順生物負責細胞株的構建、篩選，培養(yǎng)基的開發(fā)，細胞培養(yǎng)工藝的開發(fā)，擔任超過15個項目的負責人，多個項目進入臨床不同階段，同時開發(fā)出多款個性化定制培養(yǎng)基，其中CD CHO 050培養(yǎng)基作為商業(yè)化培養(yǎng)基，已用于多個項目申報及生產。2020年加入澳斯康CDMO業(yè)務板塊，負責細胞株開發(fā)工作，交付10多個細胞株開發(fā)項目，為多個客戶順利完成高產細胞株篩選，并轉移至生產進行cGMP細胞建庫；并負責IND申報資料的準備，滿足或超過客戶預期。
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