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岐昱 化學家夢寐以求的五個化學反應(yīng)
許多藥物具有非常相似的結(jié)構(gòu)，如果你去研究那些的藥物，就會發(fā)現(xiàn)它們有一些共同點：都具有密集的官能團，有至少一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)和一些裸露的氨基或羥基，通常還有一個散落的氟原子。
造成這種共同之處的部分原因是，化學家只能利用已知的化學反應(yīng)和那些可用的構(gòu)建模塊來研發(fā)藥物。另外，他們還需要考慮生物學，因此所有的反應(yīng)必須能夠耐受簡單氮原子，因為它們幾乎存在于每一種生物活性化合物中。使用不會因暴露在空氣中而著火的試劑進行反應(yīng)也是一大優(yōu)勢。
2014年的一項分析表明，在用于研發(fā)藥物的合成反應(yīng)中，有兩種反應(yīng)占了一半以上：一個是酰胺合成，另一個是鈴木-宮浦反應(yīng)。這兩種反應(yīng)之所以在藥物化學中占據(jù)如此高的比例，是因為它們是最穩(wěn)健的反應(yīng)。
學反應(yīng)，到諾獎級別的化學反應(yīng)，每一個藥物化學家都有一張自己的愿望清單，上面列舉的是一些他們希望存在的化學反應(yīng)。我們下面要列出的5個反應(yīng)，或許會出現(xiàn)在許多化學家的列表當中：
1. 氟化反應(yīng)
氟化反應(yīng)是指在具有許多官能團的分子中，將某一個特定的氫原子替換成一個氟原子。它的入選并不令人意外，超過20%的商業(yè)藥品都含有氟，能將碳氫鍵（C–H）轉(zhuǎn)化為碳氟鍵（C–F）可能會占據(jù)許多化學家的愿望清單。
為什么氟化反應(yīng)如此受化學家的青睞呢？這是因為在一種分子上哪怕只添加一個氟原子，也會提高這種分子的代謝穩(wěn)定性和親脂性。但難點在于，一旦某種分子的結(jié)構(gòu)已經(jīng)組裝完成，就很難直接用氟原子取代掉分子中的某個特定氫原子。
雖然讓分子氟化的方法有很多，但它們都需要添加另一個反應(yīng)基團，然后將這個基團置換成氟。而藥物化學家真正想要的是一種能直接將氫原子置換成氟原子的有效方法。目前的一些直接的氟化反應(yīng)經(jīng)常會產(chǎn)生位置異構(gòu)體或過氟化物，因而造成選擇性問題；再加上當只加入一個氟原子時幾乎不會改變一個分子的反應(yīng)活性或物理性質(zhì)，因此在反應(yīng)后要去除多余的反應(yīng)物和副產(chǎn)物都不是一件容易的事情。
2. 雜原子烷基化
這一類反應(yīng)想要做的是將一個烷基有選擇地附著在雜環(huán)化合物（吡唑、三唑、吡啶酮等）的雜原子（非碳、氫原子）上。這是一類非常普通卻非常有用的化學反應(yīng)，例如一些抗癌藥物中就包含N-烷基-吡啶酮；在抗瘧疾藥物中可以找到O-烷基化吡啶酮。
目前，化學家無法對2-吡啶酮或4-吡啶酮中的氮原子還是氧原子上選擇性的附著任何物質(zhì)，最終通常只能得到N-烷基吡啶酮和烷氧基吡啶的混合物。
許多用于藥物中的雜環(huán)也存在類似的問題。例如，吡唑和三唑是分別含有兩個和三個氮原子的雜環(huán)化合物，它們有著非常相似的反應(yīng)性，因此沒有什么試劑組合能夠選擇性地修飾其中的某個特定氮原子。對于那些包含幾個雜環(huán)的化合物，就更不要妄想能進行有選擇的烷基化了。
3. 碳偶聯(lián)
化學家希望能通過碳偶聯(lián)來縫合脂肪族化合物的碳原子。
20世紀70年代，化學家發(fā)現(xiàn)了交叉偶聯(lián)反應(yīng)，它能在鈀的催化作用下將芳香族碳原子或其他sp2碳原子結(jié)合在一起，形成碳碳鍵（C–C ）。傳統(tǒng)的平面交叉偶聯(lián)反應(yīng)很容易實現(xiàn)，但這種方法正受到越來越多的限制，化學家希望出現(xiàn)三維的偶聯(lián)反應(yīng)。如果一個反應(yīng)能夠有效地連接芳香族碳原子和脂肪族碳原子，那將是化學家夢寐以求的。
在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，鈀作為催化劑的優(yōu)勢在于，它的氧化態(tài)和氧化還原反應(yīng)可以被很好的控制。但是，盡管鈀的催化循環(huán)適用于sp2碳片段的偶聯(lián)反應(yīng)，它卻并不能很好地作用于脂肪族偶聯(lián)反應(yīng)。有時候會出現(xiàn)我們并不想要的副反應(yīng)取代原本期待的反應(yīng)的情況；在更糟的情況下，反應(yīng)甚至會停止。
但無論是用什么金屬做催化劑，所有的交叉偶聯(lián)反應(yīng)都需要預(yù)官能團化，也就是要事先將反應(yīng)基團附著在偶聯(lián)劑上，這樣催化劑就知道要在哪個位置連接碳原子了?；瘜W家希望擺脫預(yù)官能團化的需要，他們的目標是把碳氫鍵（C–H）直接轉(zhuǎn)化成碳碳鍵（C–C ）。
4. 生成和編輯雜環(huán)
化學家希望能將各種官能團（從烷基到鹵素）安裝在芳香族和脂肪族雜環(huán)（如吡啶、哌啶和異??唑）上的任意位置。如果用一個反應(yīng)就能夠生成全新的雜環(huán)，那就更好了。
雜環(huán)化合物是藥物化學家的主要研究對象。大約60%的小分子藥物都有一個雜環(huán)核心。到目前為止，雜環(huán)化合物有哌啶、吡啶和吡咯啶，其他還有如青霉烷等共計25種含氮雜環(huán)。
許多小的雜環(huán)化合物可以通過商業(yè)渠道買到，但那些不能買到的就得親自合成了，這成了一個主要的難題。許多專為芳香烴設(shè)計的反應(yīng)并不太適用于雜環(huán)芳香烴；氟化試劑會與雜環(huán)反應(yīng)，將雜環(huán)化合物氧化；那些作為交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑的金屬表面，經(jīng)常會因為被吸附上雜環(huán)而失去催化作用。
2009年，一家英國生物技術(shù)公司的化學家發(fā)表了一篇題為《未來的芳香雜環(huán)》的論文，在這個詩意的題目背后，隱藏著一份3000多種小的雜環(huán)化合物的名單，盡管它們看起來都“可合成"，卻從沒有被制造出來過。