1、Nature：組蛋白乳酸化修飾調控基因表達

近日，來自美國芝加哥大學Yingming Zhao和Lev Becker等研究人員在《Nature》上發(fā)表了提為“Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation”的文章，發(fā)現組蛋白乳酸化修飾能夠調控基因表達。

研究人員發(fā)現組蛋白賴氨酸殘基的乳酸來源的乳酸化作為表觀遺傳修飾，直接促進了染色質的基因轉錄。研究人員在人類和小鼠細胞的核心組蛋白上鑒定出28個乳酸化位點。

缺氧和細菌刺激通過糖酵解誘導乳酸的產生，并且其作為促進組蛋白乳酸化的前體。使用暴露于細菌的M1巨噬細胞作為模型系統(tǒng)，研究人員發(fā)現組蛋白乳酸化與乙酰化具有不同的時間動態(tài)。在M1巨噬細胞極化的后期，組蛋白的乳酸化修飾增強，從而誘導涉及傷口愈合的穩(wěn)態(tài)基因，包括Arg1。

總體而言，這些結果表明，細菌攻擊的M1巨噬細胞中的內源性“乳酸時鐘”打開基因表達以促進體內平衡。因此，組蛋白乳酸化提供了一個增進了解乳酸的功能及其在各種病理生理狀況（包括感染和癌癥）中作用的機會。

據介紹，瓦博格效應（初用于描述癌癥中乳酸生成的增加）與多種細胞過程有關，例如血管生成、缺氧、巨噬細胞極化和T細胞活化。這種現象與多種疾病密切相關，包括瘤形成、敗血癥和自身免疫疾病。乳酸從腫瘤細胞中的丙酮酸轉化而來，是*的能源和代謝副產物。然而，其在生理和疾病中的非代謝功能仍然未知。

（評論：這也讓我們了解到了癌細胞消耗營養(yǎng)物質的方式）

2、研究揭示琥珀酸受體結合拮抗劑的晶體結構

近日，來自瑞士諾華生物醫(yī)學研究所Veli-Pekka Jaakola、Klemens Kaupmann和Matthias Haffke等研究人員在上發(fā)表了題為” Structural basis of species-selective antagonist binding to the succinate receptor”的文章，揭示了物種選擇性拮抗劑與琥珀酸受體結合的結構基礎。

研究人員報道了大鼠SUCNR1與非活性構象的胞內結合納米抗體形成復合物后的高分辨率晶體結構。基于結構的誘變和放射性配體結合研究與分子建模相結合，研究人員確定了物種選擇性拮抗劑結合的關鍵殘基，并能夠確定人源化大鼠SUCNR1與高親和力的、人類選擇性拮抗劑NF-56-EJ40形成復合物后的高分辨率晶體結構。

研究人員認為，這些關于琥珀受體的結構及其拮抗劑選擇性的認知將促進基于結構的藥物發(fā)現，并且將有助于進一步闡明SUCNR1在體外和體內的功能。

據悉，三羧酸循環(huán)中間體琥珀酸參與代謝過程，并在線粒體活性氧的穩(wěn)態(tài)中扮演了至關重要的作用。負責琥珀酸信號傳導的受體SUCNR1（也稱為GPR91）是G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，并將琥珀酸信號與腎素引起的高血壓、視網膜血管生成和炎癥聯(lián)系在一起。

由于SUCNR1將琥珀酸感覺為一種免疫危險信號，它與潰瘍性結腸炎、肝纖維化、糖尿病和類風濕性關節(jié)炎有關，因此它作為治療靶標引起了人們的關注。

（評論：學習了）

3、染色質拓撲結構的穩(wěn)定保護基因組完整性

近日，來自丹麥哥本哈根大學Jiri Lukas和英國牛津大學Lothar Schermelleh等研究人員合作在Nature上發(fā)表了標題為“Stabilization of chromatin topology safeguards genome integrity”的論文，揭示染色質拓撲結構的穩(wěn)定保證了基因組的完整性。

研究人員使用超分辨率顯微鏡顯示53BP1和RIF1形成了一個自主的功能模塊，其可穩(wěn)定DNA斷裂部位的三維染色質拓撲。此過程是通過將53BP1累積在緊密染色質的與拓撲相關域（TAD）序列共定位的區(qū)域中起始的，然后將RIF1募集到這些域之間的邊界。

53BP1和RIF1的交替分布將單個DNA雙鏈斷裂（DSB）位點上幾個相鄰的TAD大小的結構穩(wěn)定為有序的圓形排列。敲除53BP1或RIF1（而不是保護蛋白）會破壞這種排列方式，并導致DSB兩邊染色質失活、染色質間空間減少、DNA修復蛋白異常擴散以及DNA末端過度切除。cohesin蛋白的敲除會觸發(fā)類似的拓撲畸變，這體現了DNA斷裂后染色質結構的維持涉及塑造三維核組織的基本機制。

由于DSB兩側染色質的拓撲穩(wěn)定與DNA修復無關，因此研究人員認為，除了提供結構支架以保護DNA末端免受異常加工之外，53BP1和RIF1還可以保護被DNA斷裂所破壞的基因座的表觀遺傳完整性。

據介紹，為了保護DSB時基因組完整性，哺乳動物細胞動員相鄰的染色質來保護DNA末端免受過度切除，這可能破壞修復保真度并損害健康染色體。53BP1負責這種形式的基因組監(jiān)視，其在DSB處的積累觸發(fā)了RIF1和shieldin-CST-POLα復合物的依次募集。這種途徑如何反映和影響三維核結構尚不清楚。