帕金森氏病  （Parkinson\'s  Disease）是中老年人中zui常見的漸進(jìn)性神經(jīng)變性疾病，其發(fā)病率僅次于腫瘤、心腦血管疾病，是一種嚴(yán)重危害身體健康的致殘性疾病。帕金森氏病的主要病理變化表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)（SN）多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性和死亡；殘存神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性蛋白包涵體（Lewy  body，LB）和營養(yǎng)障礙性神經(jīng)突（Lewy  neurites），導(dǎo)致受其支配的紋狀體內(nèi)多巴胺（DA）大量減少。



        傳統(tǒng)的抗帕金森藥物主要是左旋多巴或多巴胺激動(dòng)劑，但長期使用這些藥物容易引起開關(guān)效應(yīng)和異動(dòng)癥等不良反應(yīng)。zui近研究表明，五羥色胺受體  5-HT1A也參與帕金森氏病的發(fā)病機(jī)制，與左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥更是密切相關(guān)。因此，開發(fā)同時(shí)具有多巴胺D2受體和五羥色胺5-HT1A受體雙重激動(dòng)活性的藥物已成為新型抗帕金森藥物的研究熱點(diǎn)。目前，各制藥公司已相繼開發(fā)許多D2和5-HT1A雙功能小分子藥物，如Sarizotan和Pardoprunox均已進(jìn)入臨床III期研究。但遺憾的是，這些藥物對(duì)D2或5-HT1A僅具有部分激動(dòng)活性，目前還沒有一個(gè)D2和5-HT1A雙重全部激動(dòng)劑進(jìn)入臨床研究。



         中科院上海藥物研究所張翱研究組和鎮(zhèn)學(xué)初研究組通力合作，從多巴胺D2全部激動(dòng)劑阿撲出發(fā)，依據(jù)D2和5-HT1A高同源性的特點(diǎn)，在阿撲母體結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)了5-HT1A受體作用位點(diǎn)，研究結(jié)果發(fā)表在Journal  of  Medicinal  Chemistry  （2010,  53,  1319-1328）上。受這一結(jié)果的啟發(fā)，該研究團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，設(shè)計(jì)并合成了一類同時(shí)具有D2和5-HT1A全部激動(dòng)活性的化合物（-）-15，對(duì)多巴胺D2和五羥色胺5-HT1A受體的Ki值分別為174和66  nM。體內(nèi)結(jié)果顯示，該化合物對(duì)6-OHDA帕金森大鼠表現(xiàn)出明顯的抗帕金森氏病活性，且僅產(chǎn)生微弱的異動(dòng)癥等副作用，當(dāng)其與左旋多巴聯(lián)合用藥時(shí)可明顯降低左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥副作用。



         進(jìn)一步機(jī)制研究驗(yàn)證了化合物（-）-15通過激動(dòng)D2受體產(chǎn)生抗帕金森活性，通過激動(dòng)5-HT1A受體緩解異動(dòng)癥副作用。研究還發(fā)現(xiàn)，該化合物通過激動(dòng)突軸后5-HT1A受體，糾正左旋多巴引起的FosB基因的高表達(dá)和5-HT1A受體脫敏，從而達(dá)到緩解左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥等副作用。


 
         這一研究結(jié)果不僅進(jìn)一步驗(yàn)證了5-HT1A受體與異動(dòng)癥的密切關(guān)系，而且開辟了抗帕金森藥物研發(fā)的新方向。 



          研究結(jié)果在線發(fā)表在Journal  of  Medicinal  Chemistry上。