基于QbD理念應(yīng)用粉體性能測試實現(xiàn)片劑連續(xù)化生產(chǎn)

為符合監(jiān)管部門的要求，藥品生產(chǎn)領(lǐng)域一直關(guān)注連續(xù)化生產(chǎn)以提高生產(chǎn)效率和提升產(chǎn)品質(zhì)量。然而，若要實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)效益加大化，以及獲得監(jiān)管機構(gòu)的批準(zhǔn)，就必須建立起藥品生產(chǎn)過程中的工藝參數(shù)與產(chǎn)品屬性間的對應(yīng)關(guān)系。但是，由于傳統(tǒng)的粉體以及顆粒的測試方法敏感度不夠高，很難獲得這樣的對應(yīng)關(guān)系。

在本次研究中，與GEA公司合作，探討了在連續(xù)生產(chǎn)環(huán)境中，制粒特性與處方以及工藝參數(shù)之間的關(guān)系。在研究中，采用了GEA的ConsiGma連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)（下圖）進行連續(xù)造粒生產(chǎn)，配合使用FT4粉體流變儀（下圖），定量表征處方和工藝參數(shù)變化時，造粒各個階段中顆粒性質(zhì)的變化情況。

GEA連續(xù)式高剪切濕法造粒和干燥系統(tǒng)

FT4粉體流變儀

將本研究拓展到片劑生產(chǎn)后，發(fā)現(xiàn)顆粒性質(zhì)與片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間也存在明顯的對應(yīng)關(guān)系。這種對應(yīng)關(guān)系正是真正的質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）方法所需要的信息。

為評估改變加水量、進料速度和造粒機螺桿速度對造粒的影響，本研究設(shè)計了一系列實驗。實驗采用兩種簡單處方，主要成分分別為對乙酰氨基酚（APAP）和磷酸氫鈣（DCP)。左圖展示了濕粒性質(zhì)如何因濕法造粒加工變量改變而發(fā)生的變化。

從APAP處方的數(shù)據(jù)圖（圖1）可以看出，在固定的給料速度下，對于所有的螺桿速度，基本流動能（BFE）隨著加水量的增大而增加?；玖鲃幽埽˙FE）定量描述了所測粉體或者濕粒的動力學(xué)行為。它測量了特定形狀的槳葉通過樣品時，樣品對發(fā)生流動所產(chǎn)生的阻力。作為一種精確且敏感的測試手段，通常用以評估任意一種粉體的性質(zhì)和質(zhì)量。此外，對于APAP處方，BFE隨螺桿速度的降低而增加。

圖1 不同螺桿速度下APAP處方的基本流動能

這兩個規(guī)律都是意料之中的。高的加水量和低的螺桿速度（增加剪切），可以獲得更大、更重和更粘結(jié)的濕粒。這些效應(yīng)導(dǎo)致引起流動阻力增大（較高的BFE）。但是，兩者的區(qū)別是，BFE數(shù)值隨加水量線形增加，但是與螺桿轉(zhuǎn)速并無類似規(guī)律。

從數(shù)據(jù)中還能看到，螺桿速度600rpm和11%加水量，與螺桿速度450rpm和加水量8%兩種不同條件下生產(chǎn)所得的濕粒BFE數(shù)值非常相近。

對于DCP處方（圖2），在15%加水量和600rpm螺桿速度條件下，BFE數(shù)值隨供料速度的降低而顯著增加。對比數(shù)據(jù)可以看出，如果加水量增大，加快供料速度可以得到相同性質(zhì)的濕粒。本處方25%加水量和25kg/hr供料速度，與15%加水量和18kg/hr供料速度兩種不同條件下生產(chǎn)所得的濕粒具有相似的性質(zhì)。

圖2 不同加水量、供料速度下DCP處方的基本流動能

鑒于兩種不同的基材都具備同樣的規(guī)律，因此，使用不同的加水量、螺桿轉(zhuǎn)速和供料速度等多個參數(shù)組合，獲得特定的濕粒性質(zhì)（用BFE數(shù)值描述）。

由表1所示，選用了幾種不同的加工“條件”組合，造出兩種不同性質(zhì)的濕粒。

表1 不同工藝參數(shù)下顆粒性質(zhì)的結(jié)果匯總

經(jīng)測試，在1和2條件下，濕粒的BFE數(shù)值大概為2200mJ，3和4條件下為3200mJ左右。整個濕法造粒加工過程的后續(xù)工藝中，BFE數(shù)值分組的情況相對不變——3和4條件下的BFE數(shù)值總是高于1和2條件（圖3)。

圖3 不同加工條件下濕顆粒的基本流動能

圖3中演示了造粒過程中的流動性質(zhì)如何隨著加工進程不斷變化。對于加工條件3和4，濕粒干燥后顆粒的BFE數(shù)值增加。該條件下生產(chǎn)所得的顆粒尺寸較大，密度和硬度較高，顆粒間的機械咬合較高，導(dǎo)致干燥后對流動的阻力比濕粒的更高。條件1和2的情況則剛好相反，濕粒干燥后顆粒的BFE數(shù)值降低。此條件下產(chǎn)出的顆粒結(jié)構(gòu)較為疏松，密度和顆粒尺寸較小，干燥顆粒對流動的阻力反而低于濕粒（表1和圖3）。

經(jīng)過研磨工序，顆粒尺寸減小，兩組工藝條件下顆粒間的BFE數(shù)值差異雖然趨向收斂，兩組間的差異仍然明顯。這也說明它們的物理性質(zhì)存在區(qū)別。這種差異一直保持到之后的添加潤滑劑工序。以上這些發(fā)現(xiàn)都證明了顆粒性質(zhì)取決于加工條件，同時更重要的是，生產(chǎn)顆粒獲得所需的質(zhì)量可以通過不止一種路線。

對于處方專家、工藝工程師和設(shè)備設(shè)計師們，為了生產(chǎn)出特定質(zhì)量的產(chǎn)品，能夠在更大的范圍內(nèi)實現(xiàn)處方開發(fā)和加工單元的配合，這一點顯得極為重要。

作為獨立的研究結(jié)果，以上結(jié)論是非常重要的。但如果同時能夠發(fā)現(xiàn)制粒的屬性與終片劑產(chǎn)品的性質(zhì)之間存在一定的關(guān)系，那么這就能夠發(fā)揮更為重要的作用。進行深入研究，使用GEA Modul S 旋轉(zhuǎn)壓片機把4種不同條件下生產(chǎn)出的濕粒、干燥、研磨以及潤滑后的終顆粒進行壓片。隨后使用片硬度測試儀測試片強度（見下圖）。

圖4 GEA Modul S 旋轉(zhuǎn)壓片機與片硬度測試儀

四個條件下生產(chǎn)的片劑的硬度與干燥顆粒以及磨粉后顆粒的BFE數(shù)值間有*線性相關(guān)性，R2數(shù)值高于0.99（圖5）。與濕粒和潤滑顆粒間的線性相關(guān)性稍差，這是由于存在水分或流動助劑（硬脂酸鎂）等額外成分的影響。即便水分或助流劑的含量很少，也會對粉體的流動性質(zhì)產(chǎn)生極大的影響。 

圖5 片劑的硬度與顆粒的性質(zhì)之間的相關(guān)性

由此總結(jié)，在造粒過程中所有的制備階段，以BFE表征的顆粒流動性質(zhì)與終片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）之間具有直接相關(guān)性。這些結(jié)果也為設(shè)定批量造粒工藝放大閾值提供了可能。一旦確定產(chǎn)品CQA所需要的BFE數(shù)值，那么制造過程無需過多關(guān)注加工設(shè)備類型或者操作參數(shù)。只要濕粒性質(zhì)達到設(shè)定的BFE目標(biāo)數(shù)值，那么就能確保片劑質(zhì)量不引發(fā)問題。

本研究表明如何有可能通過使用不同的加工條件組合，生產(chǎn)出性質(zhì)的片劑。這是邁向完整質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的關(guān)鍵一步。下一步的工作則是評估顆粒性質(zhì)與其它片劑的CQA之間的相關(guān)性，比如片劑的均勻度、重量差異以及溶出度等。