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NKMax宣布啟動(dòng)其NK細(xì)胞療法的I期臨床試驗(yàn) 挑戰(zhàn)難治性癌癥

2019年8月13日，NKMax America，一家開發(fā)NK（自然殺傷）細(xì)胞療法的生物技術(shù)公司，宣布啟動(dòng)SNK01-US01的I期臨床試驗(yàn)，SNK是一種離體擴(kuò)增的自體的NK細(xì)胞療法，用于難治性癌癥治療。

nkmaxbio的運(yùn)營官Paul Song表示：“我們很高興在美國啟動(dòng)SNK的臨床研究，并期待建立相應(yīng)臨床數(shù)據(jù)，以支持SNK作為難治性癌癥患者安全有效治療方案。”

NKMax America技術(shù)官、工商管理碩士Stephen Chen評(píng)論道：“我們制造和提供多劑量NK細(xì)胞免疫療法推動(dòng)我們實(shí)現(xiàn)為患者提供變革性癌癥治療的目標(biāo)。”

NK細(xì)胞抗癌途徑

NK細(xì)胞是一種在先天免疫系統(tǒng)中起作用的細(xì)胞毒性白細(xì)胞，是抵御危險(xiǎn)感染或異常細(xì)胞的第一道防線，NK細(xì)胞在身體不斷運(yùn)動(dòng)以尋找受感染或異常細(xì)胞破壞的“第一反應(yīng)者”，當(dāng)目標(biāo)細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)，NK細(xì)胞立即識(shí)別并開始攻擊，可快速有效地發(fā)現(xiàn)和破壞靶細(xì)胞。

NK細(xì)胞以兩種不同的方式攻擊靶細(xì)胞：NK細(xì)胞直接附著于靶細(xì)胞，引起破壞細(xì)胞的細(xì)胞毒性鏈反應(yīng)，NK細(xì)胞釋放穿孔素和蛋白酶的小細(xì)胞質(zhì)顆粒，其導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡；NK細(xì)胞還使用另一種方法，通過釋放血液中的細(xì)胞因子，從其他類型的免疫細(xì)胞中尋求幫助，這些細(xì)胞因子將信號(hào)發(fā)送到B細(xì)胞和T細(xì)胞，引發(fā)針對(duì)靶細(xì)胞的更廣泛的免疫應(yīng)答，NK細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞一起攻擊并破壞靶細(xì)胞。

NKMax公司的SNK是一種通過收獲少量患者的免疫細(xì)胞而制造的自體療法，收獲后，將NK細(xì)胞與血液分離、進(jìn)而純化、活化、并在cGMP設(shè)施中擴(kuò)增，然后這種活化的NK細(xì)胞被重新注入患者體內(nèi)以對(duì)抗癌癥。

在單臂、劑量遞增試驗(yàn)中，SNK以三個(gè)不同劑量每周一次靜脈內(nèi)施用、持續(xù)五周，以評(píng)估SNK在患有難治性成人癌癥患者中的安全性和耐受性，SNK研究針對(duì)難治性癌癥的目前正在招募參與者。

NK細(xì)胞療法在癌癥上的應(yīng)用雙特異性的NK細(xì)胞療法今年6月24日，NantKwest公司宣布PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）獲FDA批準(zhǔn)，這是該項(xiàng)目在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中的人體臨床試驗(yàn)，此外，使用CD19 t-haNK的雙特異性工程N(yùn)K細(xì)胞治療淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)早先獲FDA批準(zhǔn)，NantKwest是一家致力于通過NK細(xì)胞療法來治療癌癥和病毒誘發(fā)的傳染病的免疫治療公司。PD-L1 t-haNK是現(xiàn)成的雙特異性NK細(xì)胞療法，現(xiàn)進(jìn)行靶向PD-L1和CD16實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)，目前該公司計(jì)劃將各種免疫治療分子與其專有的、多靶向的、現(xiàn)成的NK細(xì)胞療法相結(jié)合，PD-L1 t-haNK可以探索整合先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的*治療潛力，以實(shí)現(xiàn)持久的*緩解。該公司在臨床開發(fā)階段建立了一個(gè)現(xiàn)成NK細(xì)胞組合，其中有三種工程化設(shè)計(jì)的NK92細(xì)胞正在實(shí)驗(yàn)中：靶向CD16的haNK，靶向CD19 / CD16的t-haNK和現(xiàn)在的靶向PD-L1 / CD16的t-haNK。靶向CD19的CAR-NK細(xì)胞療法MD安德森癌癥中心的研究人員正在研究CAR-NK細(xì)胞療法，使用臍帶血來源NK細(xì)胞，并經(jīng)過基因改造插入了識(shí)別CD19的CAR，2017年就開始的臨床試驗(yàn)(NCT03056339)，受試者患有復(fù)發(fā)性疾病，并且該機(jī)構(gòu)正在關(guān)注B淋巴惡性腫瘤、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴細(xì)胞白血病。靶向GPC3的CAR-NK細(xì)胞療法

2017年底，科濟(jì)生物聯(lián)合上海市腫瘤研究所、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院在醫(yī)學(xué)期刊Molecular Therapy發(fā)表了第一篇靶向GPC3的CAR-NK治療肝細(xì)胞癌的研究論文。其結(jié)果顯示，GPC3-CAR-NK細(xì)胞株（NK-92/9.28.z）在體內(nèi)外均能夠特異性地靶向并殺傷表達(dá)GPC3的肝細(xì)胞肝癌，并且不受血清水平可溶性GPC3、實(shí)體瘤低氧環(huán)境和TGF-β的影響，與目前的CAR-T細(xì)胞治療相比，CAR-GPC3-NK治療方案節(jié)約大量成本。

iPSC來源的CAR-NK細(xì)胞療法

2018年6月，在Cell Stem Cell期刊上發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院(UCSD)和明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員報(bào)告說：iPSC來源的CAR-NK細(xì)胞表現(xiàn)出與CAR-T細(xì)胞相似的活性，但毒性較低。數(shù)據(jù)顯示卵巢癌是一個(gè)很好的第一目標(biāo)，乳腺癌、腦腫瘤和結(jié)腸癌等在內(nèi)的實(shí)體瘤，以及白血病等血液腫瘤也可能是潛在的治療對(duì)象。基于煙酰胺（NAM）技術(shù)的NK細(xì)胞療法

Gamida Cell公司開發(fā)一種基于煙酰胺(NAM)的細(xì)胞擴(kuò)增技術(shù)，應(yīng)用于產(chǎn)生高功能性NK細(xì)胞，先前研究表明，與正常NK細(xì)胞相比，NAM-NK細(xì)胞增殖更快，壽命更長，尤其擅長產(chǎn)生炎癥分子，并將其他免疫細(xì)胞招募到腫瘤中此外，當(dāng)與靶向抗體組合時(shí)，NAM-NK顯示出增強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)。

在今年美國移植和細(xì)胞治療(TCT)會(huì)議上，該公司報(bào)告了人類白細(xì)胞抗原(HLA)-半相合(haploidentical)或HLA-不匹配(mismatched)相關(guān)供體NAM-NK細(xì)胞療法，針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的人體試驗(yàn)的初步臨床數(shù)據(jù)，1期研究數(shù)據(jù)顯示，前14名患者中，3名NHL患者觀察到*反應(yīng)，1名MM患者觀察到*反應(yīng)，并且NAM-NK通常耐受良好。初步數(shù)據(jù)支持持續(xù)的臨床開發(fā)。

基于納米技術(shù)的NK細(xì)胞療法CytoSen公司納米顆粒處理技術(shù)，能夠?qū)⒋碳K細(xì)胞增殖和激活的配體附著在納米顆粒上，用它們處理NK細(xì)胞，可以改善NK細(xì)胞的離體擴(kuò)增和活化，支持多種高劑量輸注，具有強(qiáng)大的抗腫瘤細(xì)胞毒性，該公司的主要NK細(xì)胞候選產(chǎn)品CSDT002-NKCSTD002-NK在MDACC進(jìn)行了25名患者的概念驗(yàn)證研究，其研究的初步結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)率為8％，無進(jìn)展生存期（PFS）為66％。

結(jié)語

隨著科學(xué)家們對(duì)NK細(xì)胞抗癌潛力的不斷挖掘，在未來NK細(xì)胞也會(huì)成為像T細(xì)胞那樣廣泛用于癌癥治療的方法，也會(huì)越來越多的企業(yè)與癌癥患者看好其前景。